Highlight：金属卡宾插入反应官能团化非活化C(sp3)-H键

重氮化合物已经被广泛地应用于多种金属催化的反应中，这类反应通常都是通过金属复合物生成金属卡宾中间体。由于具有不同电子效应的取代基对反应性的影响，重氮化合物可以主要分为三类：受体、受体/受体、供体/受体（Scheme 1）。吸电子取代基并不能稳定卡宾的亲电性，因此前两种卡宾具有更高的反应活性，多数进行分子内的反应；另一方面，给电子取代基可以很好地稳定卡宾，降低了卡宾二聚的可能性，为选择性分子间卡宾插入反应提供了可能性。本文主要介绍德国罗斯托克大学莱布尼茨催化研究所（LIKAT Rostock）Matthias Beller教授和Miguel Peña-López博士在Angew. Chem. Int. Ed.上发表的对金属卡宾插入反应官能团化非活化C(sp³)-H键方面的highlight。

Scheme 1. 重氮化合物的类型及反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

α-重氮羰基化合物是一类易于制备的重氮中间体，被广泛的应用于各种反应中（Scheme 1）。在经典反应中，其可以经历Woff重排得到烯酮；过渡金属催化烯烃环丙烷化反应也被普遍应用，并且高能垒的环丙烯也可以通过其与炔烃反应制备。对于芳香烃，α-重氮羰基化合物既可以对芳环双键环丙环化，也可以对芳环C(sp²)-H键进行插入反应，并且该反应可以拓展到其他杂原子的X-H键插入中。

目前为止，过渡金属催化重氮化合物对C(sp³)-H键选择性插入反应依然是一个难点。最初这类反应主要是双Rh(II)催化重氮乙酸酯分子内插入反应，手性的酰胺Rh催化剂能够得到最好的选择性。由于重氮化合物很容易自聚，因此分子间的反应一直都没得到很好的发展，直到1990年，Davies课题组报道了含有给电子基取代的重氮化合物选择性分子间插入反应，并且使用合适的手性催化剂，能够得到好的立体选择产物（Scheme 2）。目前，这类反应已经扩展到苄基位、烯丙位、杂原子（O、N）邻位、环烷烃等活化的C(sp³)-H键。

Scheme 2. 金属催化重氮羰基化合物对C(sp³)-H键的插入。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

最近，Davies课题组又完美解决了Rh催化重氮化合物对非活化C(sp³)-H键选择性插入这一难题（Scheme 3a）。他们使用了一种新的具有D2-对称的三芳基环丙基羧酸Rh催化剂1（Rh₂[R-3,5-di(ptBuC₆H₄)TPCP]₄），其对于长链烷烃的C2位置或者末端位置具有很好的区域和对映选择性（Nature, 2016, 533, 230-234，点击阅读详细）。难能可贵的是，这一反应对于多种取代基，如卤素、酯基、硅烷和多种含有吸电子基的重氮底物都有很好的催化活性。由于微弱的电性差距，末端甲基并不是一个有利的反应位点。该反应的非对映选择性可能较难控制，但是结果表明，大多数例子，都具有较好的选择性。对于亚甲基（CH₂），该反应的非对映选择性通常由亚甲基旁两个基团的位阻差异的大小决定。然而对于位阻大小类似的正戊烷底物（两个基团分别是甲基和正丙基），可能是由于TPCP催化剂自身的体积，导致反应具有较高的对映选择性。

Scheme 3. 金属卡宾插入反应构造C-C键。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

另一方面，通过重氮底物得到的金属卡宾也可以通过略微不同的插入反应进行多步转化。Martin课题组今年报道了通过Pd催化的重氮化合物制备二氢化茚类化合物（Scheme 3b），通过对C(sp³)-H官能团化，经历串联反应，巧妙地合成了难以合成的季碳产物（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 6384-6387）。该反应的最优条件是：5 mol% PdCl₂(SMe)₂，7.5 mol% L2，50 mol% PivOH，130 mol% Cs₂CO₃，在DMF中130 ℃反应，可以有2-溴芳烃底物得到二氢化茚。重氮底物含有卤素、酯、酮、缩醛和含氮杂环等官能团都能够得到很好的收率，甚至二芳基重氮甲烷也有中等收率；芳基底物含有卤素、醛基、酯基、酰胺和硅醚等都具有很好的兼容性。该反应可能的机理是：首先发生Pd对芳基溴代物的氧化加成，协同去质子化得到五元环Pd物种（Scheme 4），随后发生Pd-卡宾的1,2-迁移，最终还原消除得到目标产物。

Scheme 4. Pd催化卡宾串联反应机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

—— 小结 ——

2016年这两篇发表在Nature和J. Am. Chem. Soc.上的文章，报道了过渡金属催化重氮化合物选择性的对非活化C(sp³)-H键的插入反应，具有良好的底物普适性，为C-C键的合成提供了新的方法。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201609033/abstract

Functionalization of Unactivated C(sp³)-H Bonds Using Metal-Carbene Insertion Reactions

Angew. Chem. Int. Ed., 2016, DOI: 10.1002/anie.201609033

X-MOL催化领域学术讨论QQ群（210645329）

X-MOL有机领域学术讨论QQ群（450043083）