非天然氨基酸合成：Co(III)催化烯烃分子间碳胺化反应

近年来，过渡金属催化的C-H活化得到了普遍的应用，尤其是在天然产物和药物分子的核心骨架合成中。文献中报道的这类反应大多数使用的是Pd、Rh、Ir、Ru等地壳中含量稀少的金属，对于含量丰富的廉价金属（比如Co），报道的反应相对较少。Kanai和Matsunaga等课题组曾经研究过Cp*Co^III催化剂，发现其与Cp*Rh^III具有相类似的反应活性，但是关于复合物催化的反应，至今还少有文献报道。近期，德国明斯特大学Frank Glorius课题组在Angew. Chem. Int. Ed.报道了Co催化烯烃分子间碳胺化反应，得到特定区域选择性的非天然氨基酸。

烯烃是一类易得并且廉价的合成砌块，但是过渡金属催化烯烃官能团化依旧是一个难题，这主要是因为：1) C(sp³)–金属中间体非常容易发生β-H消除反应；2) 对双键加成的选择性也不容易控制。因此，烯烃的碳胺化反应可能是一个较好的选择。作者课题组也关注具有选择性、非环化的烯烃碳胺化反应，从而得到非天然氨基酸。目前为止，并没有文献报道Cp*Co^III催化该类型反应，并且，相较于容易发生β-H消除的Cp*Rh^III催化剂，Cp*Co^III可能具有更好的反应活性。之前，Rovis课题组报道了Cp*Rh^III催化分子间烯烃碳胺化反应，通过双齿导向基形成五配位的Rh中间体抑制β-H消除反应（Scheme 1a）；该反应由于金属中心配位饱和，底物具有一定的局限性（点击阅读详细）。受此启发，Glorius课题组使用Cp*Co^III催化完成了烯烃的碳胺化反应，反应中并未使用双齿导向基（Scheme 1b）。使用Cp*Rh^III催化剂，由于无法形成饱和配位的C(sp³)–金属中间体，β-H消除是该反应的主要途径，进而得到氧化的Heck产物。

Scheme 1. Cp*Co^III与Cp*Rh^III催化的胺化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者使用苯氧乙酰胺（1）和丙烯酸正丁酯苄醇（2）作为底物对反应条件进行筛选，[Cp*Co(CO)I₂]催化，AgSbF₆、CsOAc,、K₃PO₄为添加剂，可以以82%收率得到目标产物3a。如果使用[(Cp*RhCl₂)₂]为催化剂，在相同条件下，53%的收率得到氧化Heck反应产物。在最优条件下，作者对底物普适性进行了研究（Scheme 2）。芳环对位有卤素、酯基、CF₃等吸电子基时，可以得到很好的收率；给电子基也有理想的收率和很好的选择性（3b-3h）。3j与3c通过X-Ray得到了产物的绝对构型。间位和邻位取代的芳环，可以得到优秀的收率，但是区域选择性不是很高（3o、3n）。当尝试不同的N保护基，如Cbz、Bz、Ts、Piv等基团，在标准条件下都没有得到目标产物。不同的丙烯酸酯也可以得到类似产物，叔丁酯、乙酯、苄酯等能够反应。

Scheme 2. 底物普适性研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

此外，作者也对反应的机理进行了研究（Scheme 3）。首先进行了动力学同位素效应的研究，在竞争性实验研究中，KIE值为2.1；平行实验中的k_H/k_D = 1.5，这表明C-H活化并非是唯一的决速步。接下来，对于C-N键的构造是通过分子间反应还是分子内反应也做了对比实验，使用1d和1a-D₃作为底物一起反应，在ESI-MS中并未检测到交叉反应的产物3a-D₃和3d，这说明C-N键形成是一个分子内的反应。最后，作者也研究了该反应是否是分步进行的，4和5在标准条件下只能得到微量产物，说明在分子间C-C键形成之后，发生了分子内的C-N键构造反应。最终催化循环为：原位生成的催化剂A与底物发生C-H金属化得到环金属中间体B，烯烃对B进行插入反应得到七元环中间体C，然后发生C-N键的还原消除得到含有Co^I的中间体D，其中Co^I再对O-N键进行氧化加成得到中间体E，最终还原消除得到目标产物，同时催化剂完成循环。

Scheme 3. 反应机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

—— 小结 ——

Glorius课题组首次报道了Cp*Co^III催化非环化烯烃的碳胺化反应，该反应经历了分子间选择性构建的C-C键以及后续的分子内C-N键合成。并且也是首次发现在没有二齿配体（导向基）存在下，仅仅由Cp*Co^III催化的C-H活化，与Cp*Rh^III所催化的产物完全不同。同时，该方法也为非天然氨基酸的合成提供了新的路径。

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http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201608729/abstract

Unnatural Amino Acid Synthesis Enabled by the Regioselective Cobalt(III)-Catalyzed Intermolecular Carboamination of Alkenes

Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 15166-15170, DOI: 10.1002/anie.201608729