磺酰胺Ru催化苄基C-H键与芳香醛脱水缩合

对二苯乙烯和二苯基乙烯结构是多种药物分子和光学器件的重要结构单元，高效经济地合成这类亚结构单元对于工业生产和学术研究有很重要的意义。经典的合成二苯乙烯类化合物的方法主要是包括Wittig反应和Heck偶联，这些方法虽然有效，但却有一些不足：a) Wittig反应需要多步合成底物（Scheme 1a），并且磷叶立德的制备需要大多需要有毒的试剂，最终反应副产物为化学当量的含磷化合物；b) Heck偶联反应（Scheme 1b），虽然经济性比较好，但是芳环上卤素的引入会带来区域选择性的问题。最近，来自日本大阪府立大学的Shin Takemoto和Hiroyuki Matsuzaka等人在JACS报道了磺酰胺Ru催化苄基为C-H键和芳香醛直接脱水缩合得到对苯二乙烯类化合物。

Scheme 1. 对苯二乙烯的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最近也有文献报道了以羧酸/酰胺为导向基，过渡金属催对芳环C-H键直接烯基化合成二苯乙烯类化合物（Scheme 1c）。这类氧化C-H烯基化反使用氧气或者空气作为氧化剂，应具有很好的原子经济性，但是也需要化学当量的Ag盐或者Cu盐。因此，作者设想通过（二）甲苯苄基C-H键与芳香醛直接脱水缩合反应合成二苯乙烯类化合物（Scheme 1d）。首次报道了Cp*Ru(η⁶-arene)复合物与底物芳环之间的π-相互作用，催化苄基位甲基脱质子官能团化。

Table 1. 条件筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先使用[Cp*Ru(η⁶-toluene)][NHTs]（1; Cp* = η⁵-C₅Me₅）催化甲苯和芳香醛失水缩合反应进行条件筛选（Table 1），10 mol %的1在甲苯作溶剂时，130 ℃反应，催化2a与甲苯反应，可以以50%收率得到目标产物3a；使用碱性较弱的OTf ^-和Cl^-作为Ru复合物的阴离子时，无法得到目标产物（entries 1-3）。但是由[Cp*Ru(η⁶-toluene)]Cl和KNHTs原位得到1，也可以有40%的催化产率；筛选其他碱，可以发现磺酰胺阴离子，尤其是NHTs^-，可以极大地促进反应活性（entries 4-10）。[CpRu]⁺、[CpFe]⁺和[Cp*Fe]⁺的催化活性较差，[(PCP)Ru]⁺、[Mn(CO)3]⁺和[Cr(CO)₃]则完全没有催化活性。

Scheme 2. 反应机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

通过条件筛选表，发现一级和二级磺酰胺阴离子对催化剂的催化活性影响巨大（Table 1; entries 4,6,7），这说明了NHTs^-在反应中不仅仅是作为碱存在，还扮演了其他角色。作者设想其可以和芳香醛反应得到具有更强亲电性的磺酰亚胺中间体，从而完成C-C键构造。通过实验发现，预先合成的磺酰亚胺p-ClC₆H₄CH=NTs与甲苯在10 mol% 1的催化下，可以以58%的收率得到目标产物3a，这也验证了作者的猜想（Scheme 2）。基于此，该反应的催化循环为：催化剂1的阴离子对芳香醛发生亲核加成反应得到中间体A，在O^-离子的影响下，[Cp*Ru(η⁶-toluene)]⁺的苄基去质子化并且A脱水得到亚甲基环戊二烯中间体B，磺酰亚胺对B的环外亚甲基发生亲核进攻，随后1,2-消除，得到中间体D，其可以与溶剂分子发生配体交换得到目标产物，催化剂完成循环。

Scheme 3. 底物普适性研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

根据机理，作者又对反应条件进行了进一步的优化，最终发现在150 ℃，5 mol%催化剂1，添加4Å分子筛，最终可以产率可以达到98%。在此基础之上，作者对底物的普适性进行了研究（Scheme 3）。芳香醛对位或间位含有卤素、Me、CF₃等，反应都有很好地收率，氰基的收率中等；但是对位有NO₂和甲氧基时，反应收率很差；邻位被Me取代，依然有很高的收率，但是邻位Cl取代，仅有5%的收率。当溶剂更换为邻/对二甲苯时，需要使用催化剂4[Cp*Ru(μ-OEt)]₂和NH₂Ts原位得到催化剂1，对于不同的取代基的芳香醛，都有理想的收率。

—— 小结 ——

Takemoto和Matsuzaka等人发展了一种Ru-磺酰胺催化的，甲苯/二甲苯苄基位C-H键和芳香醛脱水缩合反应。该方法可以高原子经济性地合成在药物和光学材料中具有重要应用的对二苯乙烯和二苯基乙烯结构。

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http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b08863

Ruthenium Sulfonamide-Catalyzed Direct Dehydrative Condensation of Benzylic C–H Bonds with Aromatic Aldehydes

J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 14836-14839, DOI: 10.1021/jacs.6b08863

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