钯和有机小分子协同催化的不对称脱羧[4+2]环化反应

最近几年，有机小分子和过渡金属协同催化作为一个新的概念逐渐热门起来，两个不同类型催化剂的整合可以让单个催化剂不能催化的反应顺利进行。从第一例协同催化下的羰基化合物的烯丙基化反应被报道后，出现了多种多样的催化剂组合，如手性磷酸/钯、手性胺/钯等，催化反应类型也多种多样。然而，过渡金属和亚胺离子/烯胺催化结合的以氮作为亲核试剂的例子却很少。最近，来自丹麦奥尔胡斯大学（Aarhus University）的Karl Anker Jørgensen教授团队成功实现了两类催化剂协同催化下的N-Michael加成/烯丙基化反应的例子。作者最初使用的是邻氨基苯基烯丙醇作为底物，然而得到的全部是氨基与醛反应的亚胺副产物，设想的环化反应并没有发生。随后作者设计了一个更加巧妙的底物乙烯基苯噁嗪酮从而成功实现了这一反应（Scheme 1）。（Decarboxylative [4+2] Cycloaddition by Synergistic Palladium and Organocatalysis. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, DOI : 10.1002/anie.201607788）

Scheme 1. 钯和有机小分子协同催化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先选择乙烯基苯并噁嗪酮1和肉桂醛2a作为模板底物对反应条件进行了筛选，使用的催化剂组合是二苯基脯氨醇硅醚/Pd(PPh₃)₄。该反应在无添加剂酸的存在下不发生反应（Table 1，entry 1）。当乙烯基苯并噁嗪酮1的氮用Ts基团保护时，由于Ts降低了氮原子的亲核性导致该反应也不能发生。最终得到的最佳反应条件是：二苯基脯氨醇硅醚/Pd(PPh₃)₄催化剂组合，二氯甲烷作为溶剂，苯甲酸作为添加剂，-20 ℃作为反应温度（Table 1）。

Table 1. 条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在最佳条件下，作者对反应底物普适性进行了考察。作者首先固定乙烯基苯并噁嗪酮1a作为底物，对一系列的α,β-不饱和醛进行了考察。对芳香族的α,β-不饱和醛来说，不管取代基在芳环的对位还是间位，是富电子基团还是贫电子基团，目标产物都能以中等到高收率（57-93%），高对映选择性（ee值全部99%）和高非对映选择性（dr值全部>20/1）被得到。此外，脂肪族的α,β-不饱和醛也能很好地进行反应，以中等的收率和高选择性得到产物。为了确定产物的绝对构型，作者培养了产物3h的单晶（Table 2）。

Table 2. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

随后，作者固定肉桂醛2作为底物，对乙烯基苯并噁嗪酮1芳环上的取代基进行了考察，从结果可以看出，取代基的种类和位置对结果影响很小，目标产物都能以高收率（73-92%）、高对映选择性（ee最低98%）和高非对映选择性（dr值全部>20/1）而制得（Table 3）。

Table 3. 条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者还实现了产物3h和芳基苯硼酸的“一锅法”偶联反应，由于反应体系存在钯催化剂，不需要再加额外的催化剂。这也体现了该反应的原子经济性（Scheme 2）。

Scheme 2. 衍生实验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者尝试将催化体系扩展到其它类型底物如5，在这个底物中亲核点是碳原子，虽然该反应可以顺利进行，但得到的目标产物却没有任何的对映选择性。随后作者的控制实验发现，该反应在没有手性催化剂A的存在下也能顺利发生，从而导致得到的产物是消旋体（Scheme 3）。

Scheme 3. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

根据实验结果，作者提出了如Scheme 4的催化机理。在反应过程中生成的钯-π-烯丙基中间体里I的羰基部分起到了氨基保护基的作用，从而阻止了亚胺的形成。此外，从该机理可以看出酸添加剂起到了很大的作用，这也就解释了刚开始条件筛选时，不加酸添加剂反应不发生的原因。两个循环同时进行，第一个有机小分子催化循环的手性胺与不饱和醛作用生成亚胺正离子中间体III，该中间体与钯催化循环生成的烯丙基中间体II发生反应得到烯丙基中间体IV，该中间体在水的参与下发生关环反应得到最终产物并且释放出催化剂，完成一次催化循环（Scheme 4）。

Scheme 4. 反应机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

总结：

Jørgensen教授团队首次报道了有机小分子和钯协同催化的不对称脱羧[4+2]环化反应。该反应是由乙烯基苯并噁嗪酮脱羧生成的钯-π-烯丙基中间体与不饱和醛亚胺活化产生的亚胺正离子发生反应，以高收率、高选择性得到手性乙烯基四氢喹啉类化合物。该反应条件温和、底物适用性广泛、产物可进一步多样性衍生化，在有机合成中具有重要应用价值。

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201607788/full

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