新二氟甲基化试剂，解决40年的难题

过去的十年时间，有多种方法可以在复杂分子上引入氟和三氟甲基，这也推进了药品和农用化学品的发展。不过，将三氟甲基类似物如二氟甲基引入分子的方法却很少见，虽然二氟甲基与三氟甲基之间的差异只有一个氟原子，但这种差异却会影响一个分子是否能容易的与其靶标结合，它的作用能有多强能维持多长时间。

最近，乌克兰基辅国立塔拉斯-舍甫琴科大学及化学品供应商Enamine的Pavel K. Mykhailiuk成功制备了一种二氟甲基化新试剂——二氟甲基重氮甲烷（CF₂HCH=N₂），并发表在《Angew. Chem. Int. Ed.》上。该试剂一经合成，就引起了研究者的广泛关注，包括农业化学品公司，他们很乐意将这种试剂用于农药化学品的合成中。

总部设在瑞士的Syngenta Crop Protection（先正达）的杀虫剂研发负责人Guillaume Berthon说，“这种全新的氟化重氮烷在合成化学中非常有用，虽然我们经常在新药研发以及结构优化中引入含有三氟甲基的杂环，却很少研究相应的二氟甲基杂环，这一新的发现可能会带来令人惊讶的新活性和新性质。”

Mykhailiuk的灵感来自苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）的Bill Morandi和Erick M. Carreira于2010年发表的一篇合成文章（Angew. Chem. Int. Ed., 2009 DOI: 10.1002/anie.200905573），他们利用三氟甲基重氮甲烷完成三氟甲基化，这种三氟甲基试剂最先在20世纪40年代合成。但是，由于这是一种具有潜在毒性的爆炸性气体，研究人员还没有想到办法来安全地使用它。而二氟甲基类化合物也与三氟甲基类化合物相似，40多年来，化学家们一直试图制备并能安全地使用这种化合物，但却一直没有成功，直到Mykhailiuk这一研究成果的问世。

Mykhailiuk发现，在氯仿溶剂中加入二氟乙胺和亚硝酸叔丁酯以及催化量的乙酸，回流十分钟就能得到一种新试剂。这种一锅法不需要使用催化剂，也不需要分离危险试剂。为了测试这种试剂的反应性，Mykhailiuk用这种试剂与各种单取代和二取代的炔烃发生[3+2]环加成反应，在室温下成功地合成了克级的二氟甲基吡唑类化合物，且不需要惰性气体的保护。

Mykhailiuk以吡唑类化合物为合成目标，因为它们是Syngenta（先正达）、Bayer（拜耳）以及BASF（巴斯夫）商业农药的结构核心。Mykhailiuk相信这种新试剂也能有助于合成二氟甲基取代的环丙烷类、酮类、硼酸类化合物，以及其它有机合成中常见的中间体。

在农业化学中，二氟甲基取代的吡唑类化合物能够制备琥珀酸脱氢酶的抑制剂，这种抑制剂可以破坏致病真菌的代谢。例如，Syngenta在2011年推出杀菌剂isopyrazam（吡唑萘菌胺），可以控制小麦、香蕉和其它农作物病害。

1. http://cen.acs.org/articles/93/i19/New-Reagent-Brings-Fresh-Approach.html

2. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201501529/abstract

3. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.200905573/abstract