Angew：Ru催化苯甲酸邻位C-H键的芳基化

二芳基化合物广泛存在于医药分子、农业化学品和功能性材料中，因此，高效的合成此类化合物一直以来都是化学家们的研究重点之一。传统的合成方法主要包括有机金属试剂与芳基卤代物的偶联，这往往需要底物的预官能团化。近年来，具有导向的C-H芳基化的发展为这一领域带来了革新，其可以在非官能团化的位置引入芳基。但是，这一方法由于需要导向基的参与，通常底物结构也会具有一定的复杂性，并且导向基的引入和脱除也需要额外的合成步骤。直到最近，一些易于弱配位的导向基（如羧基）指向的邻位C-H芳基化反应被报道，羧基作为导向基最大的优势在于其产物可以原位进行脱羧偶联反应，构建新的C-C、C-O、C-N、C-S、C-P甚至C-卤键。本文主要介绍德国波鸿大学Lukas J. Gooßen课题组报道的Ru催化苯甲酸与邻位C-H键与芳基氯/溴代物脱羧芳基化反应。 （ortho-C-H Arylation of Benzoic Acids with Aryl Bromides and Chlorides Catalyzed by Ruthenium. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, DOI: 10.1002/anie.201607270）

由于羧酸的δ-配位作用较弱，难以和金属配位形成稳定的环金属中间体，因此羧酸导向的C-H芳基化是一大难题。首次完成苯甲酸邻位C-H芳基化的课题组主要有：Daugulis、Larrosa、Su和Yu等人，使用Pd催化剂，当底物时芳基碘代物时，可以在相对温和甚至室温条件下得到产物；当底物为芳基溴代物时，需要苛刻的条件；至于活性更低的芳基氯代物，需要更为剧烈的反应条件，并且往往无法得到单芳基化产物。芳基重氮盐也可以反应，但是需要更为昂贵的Ir催化剂；氧化性的芳基硼酸底物，对于该类反映的普适性并不好。Gooßen课题组最近发现Ru催化剂可以很好地帮助羧酸的芳基化反应，并且使用富电子的配体，可以促进芳基氯/溴代物对Ru金属物种的氧化加成（Scheme 1）。

Scheme 1. 富电子配体促进的羧酸邻位C-H芳基化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了证实作者的猜想，他们使用2-甲基苯甲酸（1a）和溴苯（2a）作为底物对反应的条件进行筛选（Table 1）。使用[(p-cym)RuCl₂]₂作为催化剂，碳酸胍作为碱，120 ℃反应，可以得到微量的产物3a。将碱更换为碳酸钾，产率上升到13%；使用膦配体之后，产率有了进一步的提升（entries 2-3）。尝试了不同的催化剂之后，[(p-cym)RuCl₂]₂是最优催化剂（entries 4-6）。反应体系中加入更加富电子的烷基膦配体后，收率有了显著地提高，最终得到最优条件为：4 mol% [(p-cym)RuCl₂]₂、8 mol% PEt₃·HBF₄和1.1 equiv K₂CO₃ 在3 mL NMP 中，100 ℃反应。当使用氯苯作为反应底物时，最优条件下只得到了中等收率，及时将温度升到120 ℃也没有明显改观（entries 13-14）。配体的选择依然是该反应成功与否的关键，膦配体的表现都不够好，当使用氨基酸配体之后，产率有了明显的变化。最终，六氢吡啶-α-羧酸为最优配体，可以得到80%收率。

Table 1. 反应条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

得到最优条件之后，作者对底物普适性进行了研究（Table 2）。1a与含多种官能团的芳基氯/溴代物反应都可以得到目标偶联产物。吸电子基与给电子基的产率类似，反应对酯基、卤素、羰基、烷基、甲氧基、CN、CF₃等官能团都具有很好的容忍性。对于含多种官能团的苯甲酸与氯苯/溴苯反应时，同样的，给电子基、吸电子基以及杂环取代的芳香酸都可以得到偶联产物。但是对于邻位没有取代基的苯甲酸，可以得到二芳基取代的产物。

Table 2. 底物普适性研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者课题组随后也尝试了是否可以将产物进行原位脱羧偶联反应。将反应体系中加入Cu催化剂，并且提升反应温度至190 ℃，可以以较好的收率得到脱羧的二芳基产物。该产物可以进行原位脱羧偶联，最终以55%的收率可以得到三芳基化得产物5ca。

Scheme 2. 原位脱羧（偶联）反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

小结：

作者课题组报道了廉价金属Ru催化苯甲酸邻位C-H芳基化反应，这一反应同贵金属Pd相比，具有相类似的底物普适性和选择性。产物在反应体系中也可以进行原位脱羧（偶联）反应，可以作为一种新的合成（双）官能团化芳烃的方法。

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201607270/abstract