《Science》子刊封面文章：肿瘤内的药物筛选实验室

作为人类长期的顽固敌人，癌症的起因千差万别，发展千变万化，人们为此也是千方百计地设计了多种药物，市面上现在已经有超过100个药物被批准用于治疗癌症。但是，对于癌症病人来说，这些药物的效果却因为患者个体的差异而相去甚远。

找到对特定患者最有效的药物或药物组合，正是个性化抗癌医疗技术的一个重要方面。个性化的抗癌疗法，可以降低药物用量，减少副作用，提高患者生存率。时下流行的基因测序分析，虽然可以为选择治疗方案提供有用的信息，但目前还很难将这种信息直接用于筛选针对个人的最佳药物。另一种常见的方法是进行肿瘤细胞的体外培养并进行药物测试，这一方法相对快捷直接，但是因为体外培养的肿瘤细胞脱离了特殊的体内微环境，导致实验结果和体内效果有时差别很大。

最近的《Science》子刊《Science Translational Medicine》以封面故事的形式发表了两篇文章，为个性化抗癌药物筛选及癌症治疗提出了新的微型装置和方法。

（一）微型可植入装置

麻省理工学院的一个研究团队开发的一种微型可植入装置，只有米粒般大小，可以携带小剂量的多达30种不同的药物。当把它植入肿瘤区域，让药物扩散到组织中后，研究人员可以测量每种携带的药物杀死病人的癌细胞的有效性。这种把“实验室”搬到病人体内的方法可以避免当前治疗过程中的不确定猜测，以更加准确地针对不同实际肿瘤反应，在微观尺度真正做到“对症下药”。该论文的作者是麻省理工学院大名鼎鼎的Robert Langer教授和Michael Cima教授。

这种装置，由刚性的结晶聚合物制成，可使用活检针植入患者的肿瘤内，然后药物可在肿瘤组织中渗透200至300微米，但彼此并不重叠。任何类型的药物都可以放进这种装置，研究者可以控制药物剂量，使之与常规送药方法抵达肿瘤的药物浓度相当。药物装置在植入一天后被取出，并附带其周围肿瘤组织的微小样本。研究者通过分析这些组织样品切片，并用带染料的抗体将其染色，就可以检测癌细胞死亡或增殖的标志物。

为了测试该装置，研究人员将其植入小鼠体内，这些小鼠已成功转移人类前列腺癌、乳腺癌和黑色素瘤肿瘤。已知这些肿瘤对于不同癌症药物具有不同敏感性，并且该团队的结果与之前的研究结果一致。

使用该设备，该研究团队发现，三阴性乳腺癌肿瘤对五种常用的药物反应不同，最有效的是紫杉醇，随后是阿霉素、顺铂、吉西他滨和拉帕替尼。他们发现静脉内注射这些药物也得到同样的结果，这表明该装置能准确地预测药物的敏感性。

Sloan Kettering纪念癌症中心首席医疗官和论文的作者Jose Baselga说：“这个装置可以帮助我们在每一个肿瘤化疗开始全身给药之前，确定最佳的化疗药物组合，而不是基于人群为基础的统计数据做出选择。这是肿瘤学界长期追求的目标，也是我们向发展精准癌症治疗的目标迈出的重要一步。”

此设备另一种可能的应用是引导新的癌症药物的开发和测试。研究人员可以创建一个有前途的化合物的几种不同的变体，在人类患者的小型试验中一次测试所有这些药物，使他们能够选择其中最好的化合物进入更大的临床试验。

（二）微注射装置

来自Presage Biosciences、Fred Hutchinson Cancer Research Center等机构的科学家团队，开发了另一种名为CIVO的在肿瘤内测试抗癌药物的测试平台。该系统已被申请了专利保护。

在单一实体肿瘤内，CIVO最多可以同时实现八种药物或药物组合药效的体内评估。目前CIVO平台被设计用于癌症动物模型和患者的浅表肿瘤，经过改进，CIVO也可以用于更深层次的恶性肿瘤研究。在异种移植淋巴瘤模型中，通过CIVO进行的常见抗癌药物（长春新碱、阿霉素、马磷酰胺和泼尼松龙）显微注射，可以围绕药物释放位点诱导受限范围内的细胞变化，这些变化与已知各个药物的作用机制相符；所观察到的局部反应预测了全身给药时动物的反应。

在淋巴瘤模型中，CIVO平台证实了肿瘤对阿霉素和长春新碱的耐药性，另外，相比较于初次化疗淋巴瘤，多药耐药淋巴瘤对马磷酰胺的敏感性出现了让人意外的增加。通过使用CIVO平台，科学家们对已上市的97种抗肿瘤药进行了体内筛选，结果发现了一种新的mTOR（mammalian target of rapamycin）通路抑制剂，与初次化疗肿瘤相比，其对耐药肿瘤的杀伤活性显著提高。

最后，科学家们进行了CIVO平台在人类和犬类中使用的可行性研究，结果证明，这一微注射系统可以在肿瘤中诱导强劲、易跟踪的药物特异性反应，从而为这一技术在临床试验中的进一步应用打下了基础。

1. http://stm.sciencemag.org/content/7/284/284ra57.abstract

2. http://stm.sciencemag.org/content/7/284/284ra58.abstract

3. http://stm.sciencemag.org/content/7/284.cover-expansion