Nature：吃货注意了，少吃或许能“冻龄”

死亡是精神的解脱，肉体的循环，是不可僭越的自然规律。但人类偏偏是最爱挑战自然规律的物种。从古至今，长生不老一直是人类孜孜以求的梦想。如今，一些科学家更是努力从科学的角度理解衰老和死亡，继续着“长生”的征程，相关的奇思妙想不断，如前两年颇为火热的新鲜血液使衰老动物恢复青春的研究（报道一、报道二）。而今天介绍的研究成果则关注饮食与衰老的关系。

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不断积累的DNA损伤是生命进程中不可避免的“副作用”，也是细胞和生物体衰老的主要因素之一。DNA修复缺陷会导致持续不断的损伤，进而引起衰老相关的紊乱和寿命减短。近年来成人和儿童中出现早老综合征的比例越来越高。来自荷兰鹿特丹大学的J. H. J. Hoeijmakers和国家公共健康和环境研究所的M. E. T. Dollé等科学家最近发表在Nature上的一篇文章表明，严格控制饮食能够延长早老综合征模型小鼠的寿命。（Restricted diet delays accelerated ageing and genomic stress in DNA-repair-deficient mice. Nature, 2016, 537, 427-431, DOI: 10.1038/nature19329）

研究者通过基因沉默抑制了两个品系小鼠的核苷酸切除修复（NER）程序。第一种小鼠品系减少了ERCC1蛋白的产生，这种蛋白通常和DNA核酸内切酶形成复合物，清除受损片段。ERCC1缺陷会导致三种人类疾病：科凯恩氏综合征、XFE早老综合征和着色性干皮病。在另一个小鼠品系中，突变体抑制了另一种DNA核酸内切酶XPG的表达，缺少这种酶同样会导致科凯恩氏综合征和着色性干皮病。

过去的研究已经表明ERCC1缺陷小鼠的生理保护的信号通路得到了增强，该代谢反应与控制饮食的健康小鼠几乎相同，可以看作是NER缺陷小鼠的生存应激响应。研究者由此想到，饮食控制是不是能够增强这些模式动物的自我保护响应？实验确实证明了一点，与无限量供应食物的小鼠相比，减少摄入30%食物的小鼠寿命大为延长。

忽视生物体生理和结构特征是许多饮食控制的研究的薄弱之处。而这些数据可以度量实验动物的健康寿命（即健康状态的寿命而非苟延残喘）。这项研究则是难得的例外。他们观测了很多相关指标，如大脑和神经系统，它们对人体DNA修复失调损伤格外敏感。

缺乏DNA损伤修复的小鼠中，饮食控制使得寿命延长，生存质量提高。不过这一影响衰老速度的过程机制还不清楚，故而用了虚线箭头。图片来源：Nature

除此之外，这项研究还有其他有趣的发现。例如，自由饮食的NER缺陷小鼠的体重会随着时间逐渐降低，而控制饮食的小鼠体重会在短时间内暴降，然后保持不变。两组小鼠死亡时的体重基本相同。这一看似矛盾的结果其实符合逻辑。饮食自由组出现体重持续降低反映了内部生理机能的衰退，而饮食控制组的体重在初期降低之后维持在一定水平则反映出生理功能的增强。

实际上，人们已经知道很多物种都可以通过饮食控制来延长健康寿命。在一般衰老过程中，饮食控制主要通过抑制IGF1和mTOR信号通路来延缓衰老。

但饮食控制如何减少DNA损伤的积累呢？研究者猜测可能有别的补偿性DNA修复程序，但还需要进一步验证。由于饮食控制涉及能量，该过程可能还和线粒体有关（专事能量生产的细胞器）。

本文还提出饮食控制相关的DNA损伤减少可能与ERCC1缺陷动物的分子应激响应有关。这些应激响应受mTOR信号调节。对沃纳综合征（另一种基因不稳定性失调）患者，雷帕霉素（rapamycin）可以通过抑制mTOR信号，减少DNA损伤积累。

这项研究增强了人类早老综合征与基因不稳定有关的证据。并且，适当的饮食控制能够快速、廉价地缓解早老症状。毫无疑问，适当的饮食控制和mTOR抑制剂极有可能走上治疗DNA修复缺陷相关早老综合征的临床试验。

氘评：

下一步研究的重点应是把饮食控制治疗方案应用于人类。不过鉴于人类群体极为丰富的遗传多样性和环境多样性，饮食控制要应用于保护正常衰老中的基因，还有很多临床试验要做。当然了，对有些人来说，不能尽情吃喝，活着有啥意思，囧~~

完全战胜死亡在我看来是不可能的，也不是件好事。但延缓衰老，让人类尽可能长得享受健康的身体带来的快乐，似乎没那么遥不可及。

1. http://www.nature.com/nature/journal/v537/n7620/full/nature19329.html

2. http://www.nature.com/nature/journal/v537/n7620/full/nature19427.html

（本文由氘氘斋供稿）