Julius Rebek的两篇JACS，水中的超分子化学

化学家在化学溶剂的选择上，可以说已经被宠坏了。实验室各种各样的溶剂，比如氯仿、二氯甲烷、DMSO、DMA、DMF、THF等等，拿起来随便用。但是，通常大家往往会忽视水，这一最最常见的溶剂。有机化学家通常认为大部分有机试剂都不溶于水，所以在做反应的时候，水通常会最后考虑。但是在提倡绿色化学的当下，水的使用在以后的有机化学中应该会越来越受到重视。

超分子化学家毫无疑问会对水中的反应更加感兴趣，在过去的四十多年里，超分子化学对主客体间的非共价键的作用已经有了很深刻的理解。但是，别忘了在自然界里从来都不是只有主体和客体两个角色，水一直都在各种酶、抗体的活动中有着非常关键的作用。

美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的Julius Rebek Jr.教授（也是复旦大学兼职教授）多年从事分子识别和自组装的研究，在超分子化学界一直是一位重磅级的领军人物。他近期的两篇JACS文章，都涉及能够溶于水的穴状配体Cavitand在超分子化学中的应用。值得注意的是，这两篇JACS的第一完成单位都是复旦大学，第一作者分别是复旦大学的Nai-Wei Wu和Qixun Shi。

第一篇JACS使用Cavitand 1（图1）作为模板，提高成环反应速度。（Cavitands as Chaperones for Monofunctional and Ring-Forming Reactions in Water. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 7512-7515, DOI: 10.1021/jacs.6b04278）

图1. Cavitand 1. 图片来源：J. Am. Chem. Soc.

首先，他们使用的Cavitand 1是能够溶于水（D₂O）的，各种有机分子可以通过增水效应进入其空腔，使反应物的空间结构有别于其在其他溶剂中，从而使反应能够达到不一样的效果，这一特点在成环反应中尤为明显，因为Cavitand 1会迫使成环的两个官能团离得很近，从而加速了反应。

九元环以上环脲的合成比较困难，一种常用的方法是如下图2，再配合使用极稀的溶液（水和丙酮的混合溶液）来减少内部张力。

图2. 水中环脲的合成. 图片来源：J. Am. Chem. Soc.

但是在这篇报道中，作者巧妙的运用了长链分子在空腔中会弯曲这一特点，使单取代异氰酸酯基和成环反应都变得容易。如下图反应物在空腔中处于一个动态平衡，只有一端会漏在外面（图3）。一端被水解成胺后，靠得很近的两端发生反应成环（图 4）。

图3. 弯曲构象的动态平衡. 图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图4. 成环反应. 图片来源：J. Am. Chem. Soc.

该反应能够发生归因于两个重要因素，一是Cavitand 1使得反应物“溶”于水中；二是反应物的两端受Cavitand 1迫使离得很近。这样就大大提高了反应速度，思路极其新颖。

该组的另外一篇JACS文章，运用了同样的思路进行了大环内酰胺的合成。（Macrocyclization of Folded Diamines in Cavitands. J. Am. Chem. Soc., 2016, DOI: 10.1021/jacs.6b06950）

文中用到的Cavitand 2（图5）和上文中的Cavitand 1类似，只是feet（R基）作了一点修改。第一步酰化反应慢，第二步由于反应物的两端受Cavitand 2迫使离得很近，反应速度加快。总的来说相比于不使用Cavitand 2，反应的产率提高了3-10倍。反应中的Cavitand 2可以重复回收利用。笔者个人觉得如果可以避免使用脱水缩合剂EDC，会显得更加NB。

图5. Cavitand 2. 图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图6. 双酰胺缩合反应. 图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者在文中也提到，由于反应的化学计量和产物的抑制（产物留在空腔内不愿离去）限制了其应用，但是相信在不久的将来，他们会克服这些问题。

像此类发生在空腔内的反应还有很多，绝大多数都是利用了空腔的内部结构，从而使反应物空间结构预重排，或是使反应物的局部浓度提高，亦或是稳定中间产物。在此不得不感慨一下超分子化学这几十年的蓬勃发展。但是绝大多数都还是在有机溶剂中进行的，像上文提到的在水中的有机反应还不是很多，希望以后会有越来越多的类似报道。

1. http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b04278

2. http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b06950

（本文由PhillyEM供稿）