Chematica：化学合成的“骇客帝国”？

IT技术的进步，或许真的能改变一切，包括化学合成。有一款神奇的软件系统Chematica，包含上百万种已知分子和化学反应，听起来像是词典？NO NO NO，它还包含了信息间的联系和比对功能，就像化学世界的互联网一种。虽然很多有机合成化学家质疑Chematica的能力，但来自韩国蔚山国立科学技术研究所（UNIST）的Bartosz Grzybowski教授坚信这款软件在未来将是设计合成路线必不可少的工具，它将开启一个化学合成的新纪元。

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图片来源：ChemistryWorld

英国布里斯托尔大学（University of Bristol）的有机合成资深学者Varinder Aggarwal说：“计算机真的能判断出哪条路线管用？哪条路线高效？如果是真的，那将是个了不起的突破。”

从简单的原料开始合成一个复杂化合物是非常困难的，例如某个重磅药或一段DNA序列。研究者（俗称搬砖工）必须拼命回忆脑子里的反应或机理，再查阅大量文献，动用逆合成分析，写出一个有可能管用的路线。至于产率、成本、原料易得性等都来不及考虑太多，路线打通了再说（这段写的我都是泪~~）。

在这种工作模式下，研究者的记忆力对设计合成路线显得尤为重要。不过知识一旦生疏就会遗忘，一两年不用某个反应可能就忘了。

化学定向越野

在路线打不通的沮丧中，Chematica横空出世。过去15年间，Grzybowski和同事手动录入了1000万个分子和反应，并将它们彼此链接，成就了一款非常复杂的软件。Chematica看起来很像航线图，有中转，有枢纽。

这种网状布局使Chematica能够快速找到合理的路径，比从数据库或列表中搜索要节省时间。这就好比坐地铁时，地铁线路图要比地铁站名A-Z列表更好用一样。

Chematica给出的成本最优化的伐地那非合成路线，用到的反应跨越半个世纪。图片来源：Wiley

化学家只需把目标分子输入Chematica就能得到基于成本、底物易得性、步骤数筛选出的反应路线，这一切仅仅需要数秒钟。每一步反应及产物都会基于两个方程进行评分：反应评分函数和化合物评分函数。如果涉及的化学反应很难操作，反应评分就会变低；如果涉及的化合物结构比较简单或常见，化合物评分就会较高，反应路线也就显得更合理。这些评分函数使Chematica能够评估每条路线，将那些明显不可行的去掉。

步步为营

有人认为Chematica的算法和下棋程序类似，不过Grzybowski觉得这个类比不够准确。他认为下棋时，由于落子不悔的规则，你只需瞻前，无需顾后。合成路线设计则复杂得多。

领导“Dial-a-molecule”网站的Richard Whitby认为准确、高质量的数据是关键的基础。他举例说，逆合成分析工具ARChem和SynChem效果不是太好，因为它们的数据来源是Reaxys。Whitby称，“这些数据充满错误和缺陷，ARChem和SynChem以此为基础，给出的建议就会很愚蠢。”（小编：谨代表Whitby个人观点）

让软件接受并运用化学反应规则也非常重要。这里不得不提有机合成大师E J Corey在20世纪70年代开发的LHASA（Logic and Heuristics Applied to Synthetic Analysis），该软件中写入了很多化学规则。但很可惜Corey组只录入了300个规则，这显然不够。

继续前进

Grzybowski用自动化平台开发了另一款软件：Syntaurus。过去十年间，Grzybowski团队已经手动编码了20000条化学规则。这些规则涉及不能共存的基团、保护基策略、甚至键长键角的细微差别等。

如果不能依靠机器学习，这将是个大麻烦。化学规则的数据量可能比《大英百科全书》还多。

Syntaurus只用了几个小时就找出了epicolactone最佳合成路线

来源：ChemistryWorld

最近的研究中，Grzybowski证明了Syntaurus的潜力。该程序成功给出了epicolactone的全合成路线，该物质2012年提取自真菌中，是结构复杂的天然产物。合成化学家花了将近三年时间设计了一条生物合成路线（点击阅读相关），而Syntaurus只花了几个小时。

回应质疑

对Chematica和Syntaurus的质疑声音当然没有消失。Aggarwal说，“下一步的打算应该是让计算机合成相当复杂的分子，在实验室中验证。如果复杂分子也能成功，那我必须承认这些软件是有用的。”

Whitby则乐观得多，“只要你真的去用Chematica，就很可能收获有意义的结果，这一点我们非常确信。”

不过Grzybowski则宣布Syntaurus接受了Aggarwal的挑战（复杂分子），并且已经取得成功。尽管他本人对该项目守口如瓶，他的团队还是透露Syntaurus可以给出一种重磅药的最短、最便宜的合成路线，实验室已经验证过。

氘评：

Syntaurus的真正价值还有待进一步检验。但利用计算机服务化学研究、推动化学进展是大势所趋。化学知识进一步积累，计算机对化学知识检索、整理能力的进一步提升，未来真的有可能实现“天下无不可合成之分子”。

参考文献:

1. M. Kowalik et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 7928 (DOI: 10.1002/anie.201202209)

2. E. J. Corey et al., JACS, 1972, 94, 421 (DOI: 10.1021/ja00757a020)

3. S. Szymkuć et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 5904 (DOI: 10.1002/anie.201506101)

编译自：

http://www.rsc.org/chemistryworld/2016/08/chematica-syntaurus-revolutionary-computer-program-synthetic-pathway-software

(本文由氘氘斋供稿)