配体，不是配角：余金权组的间位碳氢键芳基化新方法

提到美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的华人化学家余金权教授，大家首先想到的一定是导向基导向的碳氢键活化，X-MOL也曾多次解读过这位碳氢键活化（C-H activation）领域大牛的作品（点击阅读相关：报道一、报道二、报道三）。这一次解读的对象是余金权课题组近期发表在JACS上的论文，配体促进的苯胺、酚类、杂芳环类的间位碳氢键芳基化。（Ligand-Promoted Meta-C-H Arylation of Anilines, Phenols, and Heterocycles. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 9269-9276, DOI: 10.1021/jacs.6b04966）

余金权教授。图片来源：The Scripps Research Institute

环金属化自上世纪60年代开始就得到广泛的研究，这些报道对于直接碳氢键官能团化具有重要的启迪。在过去二十年里，直接碳氢键活化得到了十足的发展，也有许多芳环上邻位碳氢键直接官能团化的报道。但是，间位和对位碳氢键官能团化的研究却少有成功的报道。到目前为止，对于间位和对位的碳氢键官能团化主要有两种途径：一是通过位阻和电性来调节，但这仅局限于1,3-二取代的底物。二是通过导向基来诱导，但局限性在于一类底物就需要一种导向基模板。当然还有一些其它的实现芳环间位碳氢键活化的方法，但底物范围和普适性还需要进一步探索。

近期，余金权课题组发展了另外一种芳环间位碳氢键活化的方法：以降冰片烯（norbornene）作为瞬态介质把初始的邻位环钯转到间位。这样一个接力转移的过程就是著名的Catellani reaction的关键步骤。但到目前为止，还没有把杂芳环碘代物作为偶联片段用于间位碳氢键活化中的报道，因此，一些可能促进该类反应的多功能配体的优化和改良就是非常必要的。特别的，这些配体得能和许多导向基协同作用促进碳氢键活化进而官能团化，还要能避免一些潜在的副反应。在这篇JACS里，余金权课题组通过对多功能配体3-乙酰胺基-2-羟基吡啶的优化，利用降冰片烯为瞬态介质，实现了芳胺、杂芳胺、酚类以及2-苄基杂芳环的间位碳氢键芳基化。这些配体的使用使得该反应底物非常广泛，而且许多杂芳环的碘代物都可以作为偶联片段。

首先，作者选用吡啶苄胺类导向基，经过七元环钯过程。如图1所示，作者对配体进行了筛选，膦配体L4，L5以及氮杂环卡宾配体L6都没有使产率显著提高。当使用2-吡啶酮类配体时，尤其是3-乙酰胺基-2-羟基吡啶作为配体时，产率提高到42%。这类配体的一个很重要的特征就是模块化，通过选择适当的取代基，可以调整其和金属的结合强度，反过来又可以使得配体易于调整以适合各类底物。

图 1 对于配体的筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

考虑到该类反应中，导向基和配体协同作用对于碳氢键活化的重要性，作者也对导向基进行了优化筛选（图2），发现富电子的吡啶具有很好的效果，因此选用了新的易离去且商业可得的导向基，确定了最优反应条件：Pd(OAc)₂ (10 mol %)，配体L12 (20 mol %)，AgOAc (3.0 equiv)，降冰片烯 (1.5 equiv)，1,2-二氯乙烷作溶剂，100 °C反应24 h。作者接着对于底物进行了扩展。

图 2 芳环底物的扩展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

对于苯胺类底物，该反应都取得了优秀的产率，苯环上烷基、烷氧基、卤素、酯基、硝基、氰基等都可以兼容。除此之外，一些杂环芳胺、酚类底物以及其它的芳香底物都取得了中等到良好的收率，同时表现出了很好的官能团兼容性。接着，作者还对用于偶联的芳基碘化物片段进行了扩展，各类芳基碘以及杂芳基碘化物都取得了良好的结果，最值得一提的是，该反应还可以一步实现杂环和杂环的偶联，如图3中9bb-9bh，都取得了中等到优秀的产率。

图 3 芳香碘代物的扩展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最后，作者还在较复杂的底物中实现了后期芳环间位碳氢键官能团化，并取得了良好的结果。作者还实现了该反应的克级大规模制备以及无银条件的反应，都取得了良好的产率，使得该反应更加温和，更加实用。

图 4 该反应的后期应用、克级制备及无银条件下的反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结：

余金权课题组通过使用多功能配体，利用降冰片烯为媒介，在二价钯的催化下，实现了一大类芳香底物的间位碳氢键官能团化，底物适用性广泛，并且实现了克级制备和首次无银条件下的反应，这不仅对于其它间位碳氢键活化具有重要的借鉴意义，而且在有机合成、药物发现中将具有广泛的应用前景。

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b04966

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