Shenvi教授的“神威”之作——(+)-7,20-Diisocyanoadociane的全合成

Diisocyanoadociane（ICT）是海洋软体动物分泌用于保护自身的代谢产物。研究显示该类化合物具有良好抗疟疾活性，计算机binding模型显示amphilectene和adociane类ICT作用机理是阻止疟原虫消化分解亚铁血红素成不溶性高铁血红素聚合物（虐色素）。这其中又属isocyanoamphilectene和7,20-diisocyanoadociane这两个化合物活性最好（1: IC50 = 47 nM (D6), 423 nM (W2); 2: IC50 = 5 nM (D6), 4 nM (W2)）。但由于这些代谢产物非常难得所以进一步的活性测试难以进行（这个理由搞合成的有没有觉得很熟悉？）。于是呢，美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的Ryan A. Shenvi教授为了拯救天下苍生与弟子Hai-Hua Lu（博士毕业于华中师范大学）等人一起完成了光学活性(+)-7,20-Diisocyanoadociane（下图(+)-2）的全合成（13步），这相比于之前的40步的立体选择性合成以及27步的非对应异构体合成（Corey之作）是非常大的改进。（Synthesis of (+)-7,20-Diisocyanoadociane and Liver-Stage Antiplasmodial Activity of the Isocyanoterpene Class. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 7268-7271, DOI: 10.1021/jacs.6b03899）

图片来源：The Scripps Research Institute

Shenvi（“神威”教授）何许人也？同前段时间X-MOL 介绍的“萌”教授（Thomas J. Maimone）一样（相关阅读），都师出全合成界巨星Phil S. Baran教授门下，那小编本着华山论剑的精神再扒一扒“神威”教授的“发家史”吧。

这位80后印度裔小伙子本科师从PSU的大师Raymond Funk，这位老兄可是实打实的获得过Arthur Cope奖的。再往上数，Shenvi的祖师爷可以追寻到独孤前辈Woodward。博士阶段跟着Scripps的Baran也是大显身手，完成了Chartelline C、Cortistatin A等非常具有挑战性的工作。博后阶段在传说级大师Corey门下打怪挣经验升级，随后顺利回到老东家Scripps任教职。血统纯正，大家献上膝盖吧。真正令独立工作后的Shenvi教授名声大噪的是那篇Nature^[1]，引用ScienceDaily网站的原话叫做“解决了一个化学界的世纪难题”（Century-Old Chemistry Problem Solved）^[2]，具体就是发明了一种[异腈试剂+路易斯酸]的方法完成叔醇的SN2取代（本文中最后一步也用了此方法）。另一个比较代表性的工作是其8步反应高效克级合成(−)-jiadifenolide（第一作者同样也是Hai-Hua Lu博士）。^[3]

图片来源：academictree.org

什么？不服？那咱们就抛砖引玉讲讲最近的这篇JACS关于海洋二萜类Diisocyanoadociane的全合成吧。

故事要回到2012年，Shenvi组用Danishefsky dendralene [3-Dd]（无环分支多烯）经过多次分子内DA反应构建isocyanoamphilectene母核。大家都知道，DA反应由于能够顺速构建分子复杂性在全合成中有着极为重要的地位（小编私以为是自然界中最美的有机反应之一，堪比武林中的降龙十八掌），所以Shenvi组理所当然的想到这个策略能不能用到7,20-diisocyanoadociane的全合成。对比两个化合物可知：1）后者有两个不同朝向（水平和垂直）的季碳异腈基团；2）C1位H朝向相反；3）环个数增至四个；4）如何选择路线保证最小FGIs（官能团转化）；5）如何从双烯3和分支烯4出发保持相对和绝对立体选择性。

图片来源：JACS

一个精彩的全合成的背后往往是让人死去活来不要不要的基本原料的合成，双烯3虽然可以大量制备但不稳定，4的合成也相当不容易。这里咱们就略过只欣赏最精彩的部分。首先带有手性辅助基团的双烯3与Danishefsky dendralene在三氟甲磺酸铜催化下发生分子间DA 反应得到化合物12（机理可看上图），而硅保护基也在路易斯酸作用下脱去；该化合物不经分离继而在200°C高温下发生二次DA反应，同样由于手性辅助基团的存在从而得到高ee值化合物13（15:1 dr），接下来的步骤作者也坦承不是那么straight forward，这也充分体现全合成的难度与美妙。首先作者尝试用单纯的格氏试剂或者有机铈试剂选择性亲核进攻7位酮羰基，但是选择性不好，1位的不饱和酮也会被加成，最后用甲基铝和甲基溴化镁形成的络合物并在苯甲醚的存在下解决了这个问题；其次，由于烯酮本身环张力的存在，用Pd、Pt或者Rh做催化剂对直接其氢化会导致烯烃双键的转移，转移后的孤立双键再氢化会得到错误构型的氢化产物。而HAT（hydrogen atom transfer）氢化反应就高产率得到了化合物14。接下来作者希望通过串联酮醇缩合/脱氧反应直接得到化合物17，但并未成功。于是用一个迂回策略首先还原再氧化将酯基转化成醛基化合物15，再用N-杂卡宾催化环合，生成的α-羟基酮用碘化钐（这个试剂总是给人带来惊喜）介导的单电子脱氧反应得到化合物17，接下来将20位酮羰基亲核加成得到化合物18，最后用作者之前发展的方法（TMSCN/Sc(OTf)₃）进行叔醇SN2取代反应得到最终产物(+)-7,20-Diisocyanoadociane。

图片来源：JACS

小小僧点评：

全合成就像谈恋爱。首先，一个让你心动的分子注定是难以攻陷的；其次，前期的锲而不舍才能带来将来某个不经意时刻的幸福（化合物3到13的二次DA反应迅速构建骨架结构）；第三，只要坚持总会有收获，虽然有可能是备胎（各种死掉的路线）；第四，很多时候简单直接不一定是坏事，技术才是最重要的（合成路线13步，以及各种神一样的反应比如HAT氢化、碘化钐的妙用还有最后一步大招两个叔醇的SN2取代等）；最后，得到了就要好好珍惜（这篇不光做了漂亮的全合成，还测试了抗疟原虫活性）。总体来说，本文的合成思想并没有太大创新，但合成功底确实非常人所及。

有机僧们，坚持住，搞定全合成就能搞定妹子。反之亦然。

原文链接：http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b03899

Shenvi课题组主页：http://www.scripps.edu/shenvi/Front.html

Shenvi博士论文：http://gradworks.umi.com/33/13/3313890.html

参考文献

1、http://www.nature.com/nature/journal/v501/n7466/full/nature12472.html

2、https://www.sciencedaily.com/releases/2007/05/070526115207.htm

3、http://www.nature.com/nchem/journal/v7/n7/full/nchem.2283.html

（本文由扫地小小僧供稿）

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