《Science》：“好”胆固醇多了也不一定就是好事

几十年来，大众对血液胆固醇水平与健康风险关系的认识可以总结为：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）可在血管壁聚集，导致心脑血管疾病，是“坏”胆固醇；而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）能降低心脏疾病的风险，是“好”胆固醇。不过，相比于对LDL-C作用机制的明确认识，HDL-C则显得相当神秘。一般认为，HDL能够从身体其他各处收集胆固醇并且将其转运到肝脏，在那里胆固醇会被降解掉，HDL通过这种循环来保持体内胆固醇水平处于正常。HDL-C水平偏高的确与心脏疾病风险降低有关联，但不少药厂投巨资研发的提高HDL-C水平的药物却并不能发挥保护心脏的作用。“好”胆固醇多了，没有表现出更好的效果，这是为什么呢？

当胆固醇传输系统出现问题，斑块（绿色）可能会阻塞动脉。

图片来源：EYE OF SCIENCE/SCIENCE SOURCE

最近，宾夕法尼亚大学的遗传学家Daniel J. Rader领导的一个国际研究小组在《Science》杂志上刊登了一篇文章，就这个问题给出了一种可能的解释。他们发现，HDL-C的主要受体——清道夫受体B1（Scavenger receptor BI，SR-BI）的一种罕见突变能增加血液中HDL-C的水平，但同时也会增加冠心病风险。（Rare variant in scavenger receptor BI raises HDL cholesterol and increases risk of coronary heart disease. Science, DOI: 10.1126/science.aad3517）

Rader的灵感来自于20年前由麻省理工学院分子细胞生物学家Monty Krieger创建的一个小鼠模型。这种小鼠缺乏SR-BI的基因（SCARB1），血液中HDL-C水平偏高，但该小鼠动脉中的斑块却没有像预计的那样减少，反而明显偏多，并出现动脉粥样硬化的病理反应。有人认为，因为缺乏SCARB1基因，小鼠HDL-C在肝脏无法卸下胆固醇，胆固醇的不断堆积最终导致了动脉粥样硬化的症状。

Daniel J. Rader, MD。图片来源：uphs.upenn.edu

于是，Rader开始怀疑人类中是否也有类似的情况。他和同事们比较了852位具有高HDL-C水平的人与1156位具有低HCL-C水平的人的基因。结果发现，有一位67岁女性的SCARB1基因发生了突变，两个拷贝都无法正常行使功能，她的HDL的水平是其他同龄人的几乎三倍，而她动脉中的斑块却比同龄人要明显更多。而另外18名受试者只有一个能正常行使功能的SCARB1基因拷贝，而他们中的大多数也具有较高的HDL水平。

随后，Rader及其同事又对上万人的DNA进行分析研究，发现另外有284人只有一个能正常行使功能的SCARB1基因拷贝，这些人中的大部分血液HDL-C水平偏高，同时，有80%的人是患冠心病的高风险人群。

“1992年，我刚进入医学院就被告知，提高HDL-C水平对身体一定有好处，”这篇文章的作者之一，马萨诸塞州总医院的心脏病预防专家Sekar Kathiresan说，“如今，我们可以忽视这种说法了。”

Kathiresan还提出了一个重要的问题：为什么血液中高水平的HDL-C与降低心脏疾病风险相关？一些人认为，HDL-C的其他功能可能也很重要。Kathiresan怀疑具有高水平HDL-C的人群，他们的身体也能更好地清除血液中的甘油三酯。

“这是一个突破”，华盛顿大学内分泌学家Jay Heinecke说，“这项研究能让我们重新评估对HDL-C的认识。”

1. http://science.sciencemag.org/content/351/6278/1166

2. http://www.sciencemag.org/news/2016/03/why-high-good-cholesterol-can-be-bad-news