小分子金属蛋白酶抑制剂，防止中风后脑损伤的新希望

对于老年人来说，中风一直是一个严重的威胁。虽然随着医疗技术的发展，因中风造成的死亡率已经下降很多，但是，中风造成的后遗症却始终是一个很大的难题。事实上，在美国中风已经是引起残疾的一个重要原因。

最近，伯克医学研究所Rajiv R. Ratan博士领导的一个国际研究团队找到了一个可能的策略，来预防中风脑出血之后的长期神经损伤。他们在鼠类实验中表明，通过抑制神经元细胞中的一种金属酶，可以改善那些脑出血鼠类动物的神经功能。他们的研究成果发表在《Science》杂志的子刊《Science Translational Medicine》上。（Therapeutic targeting of oxygen-sensing prolyl hydroxylases abrogates ATF4-dependent neuronal death and improves outcomes after brain hemorrhage in several rodent models. Sci. Transl. Med., DOI: 10.1126/scitranslmed.aac6008）

研究脑出血的神经科医生已经发现，当血细胞渗入周围的脑组织时，它们会破裂并释放它们内部所含的分子，包括含铁蛋白，这些物质会直接或间接地损伤神经元细胞。在动物实验中，使用铁螯合剂可以缓解了一些这方面的损伤。研究发现铁螯合剂并不是靠捕获铁起作用，而是靠抑制一种含铁的酶类（hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase domain，HIF-PHD）。

HIF-PHD活性位点与抑制剂adaptaquin（黄色）作用示意图

但一般的铁螯合剂并不是理想的治疗方案，因为它们可能会对细胞中需要用到铁的其它正常过程产生干扰，从而造成不良的副作用。所以更好的办法，是找到可以特异性地抑制与神经损伤有关的含铁的酶类分子。

在先前的研究中，Ratan和他的团队筛选了85000种小分子来找到针对该种金属酶的特异性抑制剂。在最新的这项研究中，他们测试了筛选出来的最优抑制剂——adaptaquin——在经历脑出血的两种啮齿动物模型中的效果。在实验中，研究人员观察了adaptaquin对小鼠和大鼠行为参数的影响，比如运动技能和空间意识，他们发现受试动物的这些行为基本都恢复到了正常状态，显示其神经功能被恢复。

多伦多大学神经外科医生Michael Tymianski说，这些研究人员不仅能提供令人信服的证据表明他们能改善脑出血的结果，而且也给出了adaptaquin的可能作用机理。此外，由于这种小分子抑制剂在两种不同啮齿动物模型的测试中都表现良好，所以它更有希望在临床试验中得到出色的结果。“这项研究不仅有创新性，”他说，“而且比在脑出血研究领域中发表的多数其他文章都要更胜一筹。”

1. http://stm.sciencemag.org/content/8/328/328ra29

2. http://cen.acs.org/articles/94/i10/Inhibiting-metalloenzyme-prevents-damage-caused.html