氟谱（19F-NMR）还能这么玩，就问你氟不氟

核磁共振氟谱（¹⁹F-NMR）估计很多朋友听过，也在课本上见过。本君猜测大部分同学总会被那摸不着头脑的H-F裂分、C-F裂分搞的头晕脑胀。估计只有从事氟化学研究的同学不仅能准确指认氟原子对其他原子的影响，还能对氟谱中氟原子的化学位移如数家珍。咱们今天要说的就是氟谱，只不过不在有机氟化学领域，而是用在药物发现当中。

氟谱在药物发现中能干什么？一言以蔽之，确定含氟化合物和靶点大分子（蛋白或核酸）是否存在结合作用。这可是新药发现的源头啊。那这到底怎么玩呢？很简单，小分子含氟化合物先测个¹⁹F-NMR，然后把小分子和大分子混合在一起再测个¹⁹F-NMR，比较两个图谱，化学位移有变化，峰型变宽的化合物就是和大分子存在结合作用的化合物。多说无益，上图清晰。

图片来源：J. Med. Chem.

当然啦，这是最基础最容易上手的应用。其实还有很多¹⁹F-NMR实验可以用于研究含氟小分子和生物大分子的结合作用，比如transverse relaxation, isotropic chemical shift, double-quantum (DQ) coherence relaxation, long-lived state (LLS) relaxation, longitudinal relaxation, ¹H→¹⁹F saturation transfer difference (STD), translational diffusion。（请原谅本君没有给大伙翻译成中文，我怕翻的不准给大伙带跑偏了，希望咱们读者当中专门从事核磁研究的同学踊跃留言。感兴趣的同学直接输上面的英文可查到的大量相关文献）本君就不在此逐一列举应用实例了。为什么呢？以本君多年操作NMR的经验，这些实验并不是常用实验…可能…测核磁的老师吧…也不会（捂脸.jpg）……基本上你拿着文献去也是悲剧的面大。所以，本君良心推荐大家还是用上面那个操作简便的常规¹⁹F-NMR实验吧。别看实验简单，这也能测出结合力常数K_D的哦。

图片来源：J. Med. Chem.

说了这么些理论，本君怎么也得带大家看看这个方法的成功示例吧。比如下面这些能和BACE-1结合的化合物。

图片来源：J. Med. Chem.

这些以化合物18和19为苗头化合物研发的HSP90抑制剂。

图片来源：J. Med. Chem.

这些以Factor D为靶点开发的化合物。

图片来源：J. Med. Chem.

例子很多，不胜枚举。不做氟化学，但是做药物化学的同学估计会有疑问，这些个含氟的小分子哪弄来的啊，总不能自己想一个就合成一个吧。其实，文献中都为咱们总结好了，上图。

图片来源：J. Med. Chem.

至于市售含氟片段库的商业资源，大家可以看看下面这些。

图片来源：J. Med. Chem.

氟原子是个神奇的原子，有时候能提高活性，有时候能改善化合物理化性质，有时候能完善分子的代谢性质，各种核磁共振氟谱实验用于活性化合物的筛选和早期发现则更像是给化合物贴上了特色标签，为基于靶点的药物发现提供了多一种研究方法。

说到基于靶点的药物发现，记忆力好的同学可能会记得本君去年写的文章，专门介绍了生物物理学技术在新药研发中的应用，解析了各种研究小分子与生物大分子的相互作用的实验技术（点击阅读详细），其中自然也包括了核磁共振技术的应用。本君建议从事相关工作的同学把那篇文章从你们的收藏中找出来，结合本文的内容，一套综合打法下来，应该会助力你的项目开发。

至于专门做氟化学的同学，本君建议各位同学把你们合成出的那些多氟化合物用本文介绍的¹⁹F-NMR方法研究一下化合物和常（pián）见（yi）的生物分子相互作用，也许会为你的研究锦上添花哦。毕竟现在这年头流行“跨界”，看看近几年的诺贝尔化学奖就知道啦（点击阅读相关：2018年、2017年）。

最后，本君就一句话，无论是氟原子还是氟谱，不知道你们服不服，反正我服，大写的氟 :D 。

参考文献：

1. Ligand-Based Fluorine NMR Screening: Principles and Applicationsin Drug Discovery Projects. J. Med. Chem., 2018, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01210

2. Data-Mining for Sulfur and Fluorine: An Evaluation of Pharmaceuticals To Reveal Opportunities for Drug Design and Discovery. J. Med. Chem., 2014, DOI: 10.1021/jm401375q

3. Fluorine and Fluorinated Motifs in the Design and Application of Bioisosteres for Drug Design. J. Med. Chem., 2018, 61, 5822–5880.

（本文由乐只君子供稿）