X-MOL盘点：11月前沿科研成果精选

X-MOL团队从上月报道过的Nature、Science、Nature Chemistry、JACS 等杂志的研究论文中，精选部分有意思的科研成果，以馈读者。

（一）做个“CT”，分分钟敲定小分子结构

Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201811318

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Rapid structure determination of microcrystalline molecular compounds using electron diffraction

分子结构不仅对生命科学非常重要，对于化学也一样重要。就在前不久，两个独立的研究团队分别报道了解析有机小分子的新技术——基于电子显微镜的结构解析。美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）的Tamir Gonen教授与加州理工学院（Caltech）有机化学家Brian Stoltz合作（DOI: 10.26434/chemrxiv.7215332.v1，用类似解析蛋白质结构的策略来解析小分子结构，例如模型化合物孕酮。基于样品中单个纳米晶体的电子衍射数据，分辨率都可达到约1 Å左右甚至更好，整个结构解析过程仅仅需要10分钟左右！在这一方法中，电子束并非向传统电子衍射方法那样从一个方向射向静止的晶体，研究者会连续旋转晶体并收集所有的衍射数据，这也是获得高分辨率的关键。这更像是“给小分子做一次CT（计算机断层扫描）” ，而不是拍个X-光片。他们团队利用这种技术能够从混合物中得到不同化合物的结构信息，还能够从那些根本无法结晶的材料上获得化合物的结构信息，甚至可以从硅胶柱上刮点样品下来测结构。瑞士保罗谢尔研究所（PSI）Tim Gruene团队几乎与Tamir Gonen团队同时报道了类似的技术，他们的论文也强调了两点：测试样品可以小到亚微米晶级别，而分辨率可低于1 Å（DOI: 10.1002/anie.201811318）。基于电镜的结构解析新技术同时弥补了以往两种常用技术手段核磁共振（NMR）和单晶X-射线衍射（XRD）的劣势，结构信息直接、所需样品体积微小、测试周期短。

（二）坐拥45亿吨铀，有它核电不用愁

Energy Environ. Sci., DOI: 10.1039/c8ee01438h

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Engineering robust metal–phenolic network membranes for uranium extraction from seawater

铀元素是核工业赖以发展的基础资源，是实现核电可持续发展的基石。随着陆地铀矿资源的日益匮乏，开发海水提铀技术成为最有潜力、最切实可行地获取大量铀资源的途径。2016年，美国佐治亚理工学院的两位科学家在Nature 杂志发表评论，将“海水提铀”列为“能改变世界的七种化学分离技术”之一。但是海水中铀浓度极低（约3 μg/L），盐度高，还有多种高浓度竞争离子同时存在。目前的海水提铀方法往往受限于它们的选择性、可持续性和性价比（以吸附法为例，成本高达每千克400-1000美元），无法大规模推广应用。四川大学石碧院士课题组在Energy & Environmental Science 杂志上发表文章，报道了一种生物质衍生的微孔膜，基于形成稳定的金属-多酚网络（MPN），可从海水中高效、低成本的捕获铀。无论在实验室环境还是海洋现场的测试，这种微孔膜在选择性、动力学、通量和循环使用稳定性等方面都显示出明显优势。使用这种微孔膜处理来自我国东海的10 L天然海水后，铀吸附质量高达27.81 μg，效率比传统方法高出9倍以上。当与潮汐驱动系统或海水淡化厂结合使用时，基于这种微孔膜的铀生产成本估算为约每千克275美元，这表明这种微孔膜具有很好的经济可行性，有望将海水提铀用于核工业的实际生产中。

（三）乐器也可以做传感器！？

ACS Omega, DOI: 10.1021/acsomega.8b01673

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Musical Instruments As Sensors

美国加州大学河滨分校的William H. Grover课题组近期他们受到非洲传统乐器——Mbira的启发，制造出了一种便携、易用的密度传感器，检测精度可达到0.012 g/mL。Mbira，中文翻译为安比拉琴，也称为拇指钢琴，由负责共鸣的琴体和其上的不同长度的竹片、木片或金属片组成，通过弹拨竹片、木片或金属片来演奏音乐。研究者利用弯曲成U型的中空钢管代替金属片，将Mbira改造成了一种密度传感器。原理很简单：液体样品装入中空钢管中，然后拨动钢管发出声音，由于声音的频率与注入的液体样品密度呈线性关系（f ≈ aρ+b），因此可以用智能手机上安装的专门软件测量频率并读出密度大小。Mbira密度传感器成本低廉、操作简便，可以迅速地测量出液体密度，应用潜能巨大。

（四）芳香亲核取代反应（S_NAr）的动态共价特性

Nat. Chem., DOI: 10.1038/s41557-018-0122-8

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Dynamic self-correcting nucleophilic aromatic substitution

芳香亲核取代反应（S_NAr）是一类非常重要的有机反应，在大环分子、聚合物、分子笼、交联网络的合成中具有广泛的应用。该类反应是一种可逆的反应，但基于其动态化学的特性用于设计与合成新型的有机材料分子的工作十分有限。近期，美国麻省理工学院（MIT）的Timothy M. Swager教授基于S_NAr反应动态和自修正的特性，通过邻二氟苯和邻苯二硫酚的缩合产生具有氧化还原特性的噻蒽结构，并利用二硫醇类亲核试剂与三种不同的亲电试剂反应分别构建了具有2-4个噻蒽结构的分子。反应具有良好的产率和区域选择性，还可用于合成新颖的梯形大环分子和多孔聚合物网络结构。

（五）换个Lewis酸，结果大不同：Science 报道“中断”羰基-烯烃复分解反应

Science, DOI: 10.1126/science.aar8238

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Interrupted carbonyl-olefin metathesis via oxygen atom transfer

烯烃复分解因获得诺贝尔化学奖而广为人知，随后人们还发展了炔烃复分解、烷烃复分解以及羰基-烯烃复分解反应（carbonyl-olefin metathesis）。羰基及烯基和强Brønsted酸或Lewis酸发生配位后，电子分布会发生改变，进而以不同的方式发生反应。2016年，美国密歇根大学化学系的Corinna S. Schindler课题组发现化合物1存在一种新的反应模式，在催化剂负载量（5%）FeCl₃的作用下，化合物1可以在室温下以羰基-烯烃复分解的方式发生环化得到产物7（Nature, 2016, 533, 374, 点击阅读详细）。反应通过物种异步、协同的[2+2]环加成过程形成氧杂环丁烷中间体6，随后又以异步、协同的逆[2+2]环加成反应形成相应的环戊（己）烯产物。Lewis酸促进了氧杂环丁烷中间体的形成。近日，该课题组又发现了化合物1在Brønsted酸催化下的一种新的反应模式，这种新的反应模式和之前的羰基-烯烃复分解反应一样经过氧杂环丁烷中间体8，但在这里氧杂环丁烷的复分解过程被“中断”（因而称为中断的羰基-烯烃复分解），在Brønsted酸的催化下形成碳正离子中间体，最终通过傅克反应形成四氢芴结构产物9。一系列ε,ζ-不饱和酮可发生分子内环化，形成两个新的碳-碳键。这种策略在制备有机功能材料、生物活性分子及药物研发中均具有重要的应用价值。

（六）数学思路解决化学问题：Science 报道“配体参数化”指导立体构型控制的Suzuki偶联反应

Science, DOI: 10.1126/science.aat2299

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Enantiodivergent Pd-catalyzed C–C bond formation enabled through ligand parameterization

钯催化的交叉偶联反应为高效构建多种C(sp²)-C(sp²)键制备复杂的分子提供了一种重要的方法。其中，Suzuki偶联反应（也称“Suzuki-Miyaura反应”）由于底物适用范围广、体系稳定性强、原料易得且毒性低，在医药研发及工业生产中得到日益广泛的应用。美国纽约市立大学（CUNY）的Mark R. Biscoe教授等人曾利用非活化的二级烷基硼作为亲核试剂，同时以P^tBu₃作为配体，改进了Pd催化立体定向的交叉偶联反应，得到了立体构型翻转的烷基芳香烃产物。最近，Mark R. Biscoe教授和犹他大学（Utah）Matthew S. Sigman教授等研究者以膦配体为考察参数，通过预测统计模型选择和设计促使反应构型翻转或保持的不同配体，探究Suzuki偶联反应构建C(sp³)-C(sp²)键的转金属化过程，总结了不同膦配体对产物立体构型的影响，并提出该过程的通用模型。他们还利用这一模型实现了立体构型保持的Suzuki偶联反应，并进一步筛选出用于立体构型翻转反应的最优配体，由此从相同的二级烷基硼亲核试剂出发，通过改变膦配体达到产物立体构型调控的目的。

（七）C-H键活化启发的“反常”策略：Science 报道含铁-过氧位点MOF分离乙烷/乙烯

Science, DOI: 10.1126/science.aat0586

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Ethane/ethylene separation in a metal-organic framework with iron-peroxo sites

聚合物生产中要求乙烯的纯度达到至少99.95%，需要考虑残留的乙烷与乙烯分离的问题。由于乙烷与乙烯的各项理化性质都非常类似，高效分离一直不是容易完成的任务。目前，工业上纯化乙烯最常用的方法是低温蒸馏，这种方法虽然效果不错但能耗巨大。新的分离方法中，基于吸附材料的气体分离是一项很有前景的策略，常用的吸附材料通常更偏向于吸附乙烯分子，有些材料的乙烯/乙烷吸附选择性已经高达48.7。但这种材料还是无法大幅降低能耗，在吸附的乙烯脱附之后，为了除去未吸附和少量吸附的乙烷，还需要通过惰性气体或真空泵进行至少四次吸附-脱附循环。整个过程中所需要消耗的能量也相当可观。近期，太原理工大学李晋平教授、美国国家标准与技术研究院（NIST）周伟博士、美国德州大学圣安东尼奥分校（UTSA）陈邦林教授等研究者反其道而行之，设计材料在乙烷/乙烯混合物中优先吸附乙烷。他们注意到在天然金属酶或某些合成催化剂参与的烷烃C-H键活化反应中，会产生含有“金属-氧”结构的活性催化中间体，例如：金属-过氧（M-peroxo）、金属-氢过氧（M-hydroperoxo）、金属-氧（M-oxo）（M = Cu(II)、Co(III)、Fe (III/IV)），能与烷烃产生较强的相互作用。受此启发，他们把含铁-过氧（Fe (III)-peroxo）位点的一种MOF材料Fe₂(O₂)(dobdc)用于乙烷/乙烯混合气体的分离，并发现该材料中的铁-过氧位点与乙烷的具有很强的相互作用。在不同的压力范围内，这种MOF不仅具有较大的乙烷吸附量，而且还展现出优秀的乙烷/乙烯选择性吸附能力——填充此种MOF的固定床吸附柱，仅需一个吸附循环，就可以直接从乙烷/乙烯混合物中获得聚合物级纯度（99.99%）的乙烯产品。中子粉末衍射以及理论计算也证明了铁-过氧位点对乙烷的识别作用，配合实验结果，说明这种MOF材料为开发低能耗高效率乙烷/乙烯环境条件下气体分离工艺铺平了道路。

（八）异常间隙强韧化，同时提高合金强度和塑性

Nature, DOI: 10.1038/s41586-018-0685-y

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Enhanced strength and ductility in a high-entropy alloy via ordered oxygen complexes

金属材料作为航空航天、交通运输、国防装备等国民经济重要领域的骨干材料，其制造加工过程中却会不可避免的引入杂质，尤其是无处不在的氧。一旦过量的氧掺杂，脆性的氧化物陶瓷相将会大幅度恶化金属材料的力学性能，最终导致其灾难性的脆性断裂。氧在合金中另外一种存在状态是以间隙原子的形式存在。在已报道的传统金属及合金中，间隙原子的添加虽可以显著提高合金的强度，但同时也带来塑性和韧性的大幅度降低。北京科技大学吕昭平教授团队以等原子比TiZrHfNb高熵合金为模型合金，添加适量的氧，发现间隙原子在合金中存在另外一种尚未被人们所发现的新的存在状态，并将其命名为“有序间隙原子复合体（ordered interstitial complexes）”，这是一种介于常规随机间隙原子和陶瓷相之间的新的间隙原子存在状态。这一有序间隙原子复合体结构能够显著提高合金的强度和塑性，打破了金属材料强度和塑性不可兼得的“魔咒”，为科研工作者重新认识间隙强化和有序强化并设计出高强度高韧性金属材料提供了新思路。值得一提的是，这也是吕昭平教授团队继去年超高强钢的重要研究进展后（Nature, 2017, 544, 460，点击阅读详细），再次在国际顶尖期刊Nature上发表原创性学术论文。

（九）芳基磺酰胺为双官能化试剂，实现烯烃的氨基芳基化

Science, DOI: 10.1126/science.aat2117

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Arylsulfonylacetamides as bifunctional reagents for alkene aminoarylation

芳基乙胺骨架广泛存在于多巴胺、5-羟色胺及许多阿片类受体药物分子中，可用于缓解疼痛和治疗神经行为障碍。与此同时，治疗阿片类药物成瘾的一线药物（如纳曲酮、丁丙诺啡）中也包含芳基乙胺结构。发展高效构建芳基乙胺结构的方法对于新药的研发具有十分重要的意义。近期，美国密歇根大学的Corey R. J. Stephenson教授团队受到自由基Smiles-Truce重排反应的启发，设计了芳基磺酰胺作为氨基芳基化双官能化试剂，在光催化下富电子烯烃发生氨基芳基化反应，由此高效得到一系列2,2-二芳基乙胺。该反应具有优异的反马氏规则区域选择性与非对映选择性，且在室温下即可进行，具有良好的官能团兼容性。与传统的自由基Smiles-Truce重排反应相比，该方法不会产生多余的副产物，且底物的适用范围广泛，为加速芳基乙胺类药物分子的研发及改性提供了重要的手段。

（十）超分子笼化身“快递小哥”，细胞里也能“送货上门

Small, DOI: 10.1002/smll.201802709

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Investigating Subcellular Compartment Targeting Effect of Porous Coordination Cages for Enhancing Cancer Nanotherapy

由于尺寸较小（1-10纳米）和官能团修饰方便，多孔配位笼这种超分子笼作为“货物载体”在癌症纳米治疗和阐明有关细胞器靶向的基本信息方面具有很大的潜力。不过，科研工作者目前对超分子笼主要从主客体化学和催化角度对其进行研究。由于长期以来化学稳定性差、缺乏生物相容性和生物毒性的研究，超分子笼用于生物医药方面的应用鲜有报道。最近，美国德州农工大学（Texas A&M University）化学学院的周宏才教授课题组联合该校生物化学和生物物理学院的Jean-Phillippe Pellois教授课题组，报道了三种具有不同电荷的多孔配位笼，包裹药物，实现细胞内不同细胞器的靶向释放，达到调控抗癌活性的结果。这是超分子笼首次完整研究其细胞内运输路径，以及深入了解“纳米-生物”界面和作用关系的工作。超分子笼这类材料在纳米抗癌、药物传递以及新型基因和免疫疗法等领域都有应用潜力。