增强肿瘤糖肽疫苗免疫反应的佐剂新选择：STING通路激动剂

随着越来越多的免疫治疗药物上市，肿瘤免疫疗法目前已成为炙手可热的科学研究和药物研发领域。2018年诺贝尔生理学或医学奖颁给了肿瘤免疫治疗的奠基人美国免疫学家詹姆斯•艾利森（James Allison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们在免疫检查点阻断方面研究的突出贡献。抗肿瘤疫苗的研发作为肿瘤免疫治疗的重要方面，也日益引起研究人员的广泛重视。利用肿瘤患者个性化表位作为疫苗抗原进行个性化抗肿瘤治疗已在临床一期初现曙光。然而从患者体内发现的肿瘤抗原，特别是糖肽抗原的低免疫原性一直是影响肿瘤疫苗治疗效果的关键因素。如何设计合适的体系来有效增强抗原特异性免疫反应是肿瘤疫苗研发亟待解决的重要问题。近日，清华大学化学系的李艳梅（点击查看介绍）团队首次成功将干扰素基因刺激因子（STING）通路的激动剂-环二鸟苷酸（cyclic di-GMP，CDG）应用于肿瘤糖肽（MUC1）疫苗，并取得了良好的效果。

STING蛋白最早于2008年被迈阿密大学的Barber教授发现并证明其参与固有免疫调节。2011年，加州大学伯克利分校的Vance教授发现CDG可以直接结合STING蛋白，进而活化下游免疫通路。鉴于STING通路在抗肿瘤免疫治疗方面的巨大潜力，诺华与Aduro公司于2015年率先合作开启环二核苷酸瘤内注射治疗实体瘤的临床实验。然而能否通过激活STING通路打破肿瘤的免疫耐受、增强肿瘤糖肽抗原的免疫原性目前尚无研究报道。

实体瘤表面MUC1的异常表达和糖基化使其成为重要的肿瘤治疗靶点。该团队通过化学方法合成得到含有辅助T细胞表位偶联的MUC1糖肽抗原（乙酰半乳糖修饰）。为了探究不同应用体系对免疫反应的影响，他们分别设计和合成了CDG与MUC1共价偶联（疫苗6）和非共价混合（疫苗7）两种疫苗体系。基于CDG与STING结合的晶体结构和前人的工作，他们选择了CDG的2'-OH作为抗原连接位点，利用细胞和动物实验对修饰后的CDG活性进行了研究。结果表明，该团队所选择的共价修饰方式对CDG活性影响不大。小鼠疫苗免疫实验显示共价和非共价疫苗的血清均有良好的抗体滴度。抗体分型（IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3, IgM）和细胞因子（IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6）等数据表明两种疫苗体系引起的均为体液和细胞免疫相对平衡的免疫反应。后续的肿瘤细胞流式和补体依赖细胞毒实验进一步证明了上述疫苗的抗肿瘤治疗潜力。

以上结果表明，两种疫苗体系均可以引起较强的免疫反应。该研究首次对CDG进行抗原共价偶联同时保留刺激活性，为未来环二核苷酸的佐剂共价应用奠定了基础。并且，CDG在MUC1糖肽抗原方面的良好表现将会促进未来将其应用到其他糖肽抗原甚至是个性化疫苗的糖肽新抗原。

这一成果近期发表在Chemical Communications 上，文章的第一作者是清华大学的博士研究生吴军军。

该论文作者为：Jun-Jun Wu, Wen-Hao Li, Pu-Guang Chen, Bo-Dou Zhang, Hong-Guo Hu, Qian-Qian Li, Lang Zhao, Yong-Xiang Chen, Yu-Fen Zhao and Yan-Mei Li

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Targeting STING with cyclic di-GMP greatly augmented immune responses of glycopeptide cancer vaccines

Chem. Commun., 2018, 54, 9655, DOI: 10.1039/C8CC04860F

李艳梅教授简介

李艳梅，1987年、1989年和1992年于清华大学化学系获学士、硕士和博士学位，后留校工作；1996年至1997年于德国Karlsruhe大学有机化学所从事博士后研究工作；1998年任清华大学教授、博士生导师；获得国家杰出青年科学基金资助、国家重大科学研究计划项目（973）首席科学家；在Angew. Chem. Int. Ed.、J. Am. Chem. Soc.、Chem. Sci.、Cell Chem. Bio.等刊物上发表多篇研究论文；兼任J. Org. Chem.和Chin. Chem. Lett.副主编、Org. Lett.等编委；主要研究兴趣是翻译后修饰对多肽和蛋白质结构与功能的影响，尤其是对多肽、蛋白质非正常聚集的影响，并在此基础上探讨新型活性分子的设计与合成；另一研究兴趣为基于糖肽及其它多肽复合物的化学合成疫苗，免疫治疗相关新型分子的设计、合成及应用。

http://www.x-mol.com/university/faculty/12008