List课题组JACS：α,β-不饱和甲酯的不对称Diels−Alder反应

1928年，德国化学家Otto Diels及其学生Kurt Alder首次发现了Diels−Alder反应，也因之获得了1950年的诺贝尔化学奖。该反应可实现一次快速构建含有四个立体中心的复杂骨架，广泛用于诸多复杂天然产物的合成。在立体选择性合成的发展过程中，Diels−Alder反应充当了重要的角色，α,β-不饱和羧酸衍生物广泛用作亲双烯体，比较早的不对称模式的Diels−Alder反应使用的底物为丙烯酸酯和环戊二烯。很多金属如铝、钛、铜等的手性络合物都可以实现α,β-不饱和羧酸衍生物的不对称Diels−Alder反应。Hawkins等人报道的手性烷基二氯硼烷和Corey报道的阳离子噁唑硼烷（CBS）可以实现非活化不饱和酯的不对称Diels−Alder反应，该类催化剂毫无疑问是比较有代表性的手性Lewis酸催化剂。除此之外，一些有机小分子催化剂可以通过亚胺催化或Brønsted酸催化实现α,β-不饱和醛或酮的不对称Diels−Alder反应。尽管该领域已经取得了显著的发展，然而，由于α,β-不饱和酯的活性较低，使用结构简单的α,β-不饱和酯作为广泛研究的亲双烯体的工作仍旧十分少见。

近日，德国马克斯•普朗克煤炭研究所的Benjamin List教授课题组基于前期在硅阳离子的抗衡阴离子导向的不对称Lewis酸催化反应的研究，提出了一种新的策略来解决这一问题。他们借助具有极高催化活性的硅基亚氨基双磷酰亚氨酸酯（IDPi）实现了简单α,β-不饱和甲酯与不同双烯体的不对称Diels−Alder反应，常规方法中无法参与反应的非活化α,β-不饱和甲酯在该体系中也可以顺利参与反应（图1）。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

图1. α,β-不饱和甲酯的活化策略。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者选择活性较低的反式肉桂酸甲酯（1a）与环戊二烯（2a）作为模板底物对不对称Diels−Alder反应的条件进行了考察，筛选出两类效果显著的IDPi催化剂：4a或4b与催化剂4c，这两类催化剂搭配不同的硅基化试剂，都能以优秀的产率、非对映选择性和对映选择性得到手性产物3a（图2）。

图2. 模板反应的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在最佳条件下，作者对底物的适用范围进行了考察，首先固定双烯体为环戊二烯，考察不饱和甲酯的R¹取代基对反应结果的影响，当R¹为芳基取代基时，不管是修饰不同取代基的苯环取代基，还是杂环取代基，反应都能以优秀的产率、对映选择性和非对映选择性得到目标产物。当R¹为脂肪族取代基时，反应同样能以优秀的产率、对映选择性和非对映选择性得到手性产物。作者接着选择不饱和酯1p和1a作为亲双烯体，考察不同双烯体的适用性，从结果可以看出，亲双烯体和双烯体由于活性不同，会导致不同的组合反应具有不同的催化表现，但总体来讲，反应结果较为理想。作者还对催化剂的循环使用效果进行了研究，即使循环使用五次，反应依然能以优秀的结果获得目标产物（图3）。

图3. 底物适用范围的考察及催化剂循环使用的情况。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了证明反应的实用性，作者选择四类不同的不饱和甲酯进行克量级规模制备的研究，催化剂用量降低到0.1 mol%，部分反应可以在无溶剂的条件下进行，反应几乎以化学计量的产率和优秀的选择性得到相应的产物。同时，严格控制无水环境，可将硅试剂的用量降低到5 mol%（图4）。

图4. 放大规模的合成研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者还对反应机理进行了理论计算研究，IDPi酸可与烯丙基硅烷在室温下自发反应得到活性催化剂，该过程可通过NMR分析及丙烯形成得以验证。随后硅基转移至底物的羰基形成手性离子对（CIP），该过程为吸热反应，形成s-trans构象的中间体最为稳定。环戊二烯与CIP作用形成活性物种（RC_s-trans）。通过分析反应中的竞争过渡态，作者得出理论预测的对映选择性为93:7，与实验得到的数据一致。最稳定的过渡态存在两处稳定、非经典的氢键相互作用（图5）。

图5. 理论计算研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者以CIP为研究对象，进一步探究对映选择性诱导的根源。静电势图表明，1a的苯环远离抗衡阴离子为最有利的作用模式。基于催化剂和底物相互作用的优化以及对映选择性诱导的过程，作者根据IDPi阴离子对对映面的立体屏蔽效应，绘制了如图6的立体化学助记图。

图6. 立体化学助记图。图片来源： J. Am. Chem. Soc.

——总结——

Benjamin List教授基于极高催化活性的硅基亚氨基双磷酰亚氨酸酯（IDPi），发展了多种α,β-不饱和酯与二烯的不对称Diels−Alder反应，以优秀的产率及立体选择性获得手性目标产物。常规方法中无法参与反应的非活化α,β-不饱和甲酯在该体系中也可以顺利参与反应。该反应同样可以实现克量级规模的放大，彰显了该催化体系潜在的应用价值。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Scalable and Highly Diastereo- and Enantioselective Catalytic Diels−Alder Reaction of α,β-Unsaturated Methyl Esters

J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 12671, DOI: 10.1021/jacs.8b07092