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List课题组JACS:α,β-不饱和甲酯的不对称Diels−Alder反应

1928年,德国化学家Otto Diels及其学生Kurt Alder首次发现了Diels−Alder反应,也因之获得了1950年的诺贝尔化学奖。该反应可实现一次快速构建含有四个立体中心的复杂骨架,广泛用于诸多复杂天然产物的合成。在立体选择性合成的发展过程中,Diels−Alder反应充当了重要的角色,α,β-不饱和羧酸衍生物广泛用作亲双烯体,比较早的不对称模式的Diels−Alder反应使用的底物为丙烯酸酯和环戊二烯。很多金属如铝、钛、铜等的手性络合物都可以实现α,β-不饱和羧酸衍生物的不对称Diels−Alder反应。Hawkins等人报道的手性烷基二氯硼烷和Corey报道的阳离子噁唑硼烷(CBS)可以实现非活化不饱和酯的不对称Diels−Alder反应,该类催化剂毫无疑问是比较有代表性的手性Lewis酸催化剂。除此之外,一些有机小分子催化剂可以通过亚胺催化或Brønsted酸催化实现α,β-不饱和醛或酮的不对称Diels−Alder反应。尽管该领域已经取得了显著的发展,然而,由于α,β-不饱和酯的活性较低,使用结构简单的α,β-不饱和酯作为广泛研究的亲双烯体的工作仍旧十分少见。


近日,德国马克斯•普朗克煤炭研究所Benjamin List教授课题组基于前期在硅阳离子的抗衡阴离子导向的不对称Lewis酸催化反应的研究,提出了一种新的策略来解决这一问题。他们借助具有极高催化活性的硅基亚氨基双磷酰亚氨酸酯(IDPi)实现了简单α,β-不饱和甲酯与不同双烯体的不对称Diels−Alder反应常规方法中无法参与反应的非活化α,β-不饱和甲酯在该体系中也可以顺利参与反应(图1)。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

图1. α,β-不饱和甲酯的活化策略。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


作者选择活性较低的反式肉桂酸甲酯(1a)与环戊二烯(2a)作为模板底物对不对称Diels−Alder反应的条件进行了考察,筛选出两类效果显著的IDPi催化剂:4a4b与催化剂4c,这两类催化剂搭配不同的硅基化试剂,都能以优秀的产率、非对映选择性和对映选择性得到手性产物3a(图2)。

图2. 模板反应的考察。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


在最佳条件下,作者对底物的适用范围进行了考察,首先固定双烯体为环戊二烯,考察不饱和甲酯的R1取代基对反应结果的影响,当R1为芳基取代基时,不管是修饰不同取代基的苯环取代基,还是杂环取代基,反应都能以优秀的产率、对映选择性和非对映选择性得到目标产物。当R1为脂肪族取代基时,反应同样能以优秀的产率、对映选择性和非对映选择性得到手性产物。作者接着选择不饱和酯1p1a作为亲双烯体,考察不同双烯体的适用性,从结果可以看出,亲双烯体和双烯体由于活性不同,会导致不同的组合反应具有不同的催化表现,但总体来讲,反应结果较为理想。作者还对催化剂的循环使用效果进行了研究,即使循环使用五次,反应依然能以优秀的结果获得目标产物(图3)。

图3. 底物适用范围的考察及催化剂循环使用的情况。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


为了证明反应的实用性,作者选择四类不同的不饱和甲酯进行克量级规模制备的研究,催化剂用量降低到0.1 mol%,部分反应可以在无溶剂的条件下进行,反应几乎以化学计量的产率和优秀的选择性得到相应的产物。同时,严格控制无水环境,可将硅试剂的用量降低到5 mol%(图4)。

图4. 放大规模的合成研究。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


作者还对反应机理进行了理论计算研究,IDPi酸可与烯丙基硅烷在室温下自发反应得到活性催化剂,该过程可通过NMR分析及丙烯形成得以验证。随后硅基转移至底物的羰基形成手性离子对(CIP),该过程为吸热反应,形成s-trans构象的中间体最为稳定。环戊二烯与CIP作用形成活性物种(RCs-trans)。通过分析反应中的竞争过渡态,作者得出理论预测的对映选择性为93:7,与实验得到的数据一致。最稳定的过渡态存在两处稳定、非经典的氢键相互作用(图5)。

图5. 理论计算研究。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


作者以CIP为研究对象,进一步探究对映选择性诱导的根源。静电势图表明,1a的苯环远离抗衡阴离子为最有利的作用模式。基于催化剂和底物相互作用的优化以及对映选择性诱导的过程,作者根据IDPi阴离子对对映面的立体屏蔽效应,绘制了如图6的立体化学助记图。

图6. 立体化学助记图。图片来源: J. Am. Chem. Soc.


——总结——


Benjamin List教授基于极高催化活性的硅基亚氨基双磷酰亚氨酸酯(IDPi),发展了多种α,β-不饱和酯与二烯的不对称Diels−Alder反应,以优秀的产率及立体选择性获得手性目标产物。常规方法中无法参与反应的非活化α,β-不饱和甲酯在该体系中也可以顺利参与反应。该反应同样可以实现克量级规模的放大,彰显了该催化体系潜在的应用价值。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Scalable and Highly Diastereo- and Enantioselective Catalytic Diels−Alder Reaction of α,β-Unsaturated Methyl Esters

J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 12671, DOI: 10.1021/jacs.8b07092


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