癌症组织“低”pH响应的siRNA载体胶束

随着对癌症研究的深入，其治疗手段越发丰富，生物大分子（特异性蛋白、核酸）的使用便是近年来表现突出的一种方法。但是这些分子用于临床试验的最大困难在于，怎样让“药物”到达癌细胞内。

一方面是选择性问题。对癌细胞的选择性，可以依靠酶响应的胶束运载，因为癌细胞会过量表达一些蛋白酶，它们可以水解载药分子中的化学键，产生选择性释药。但是癌组织有一个更为突出的特点——pH（6.2-6.9）偏低呈酸性，相比之下正常组织pH为7.2-7.4。虽然这样的差别很小，但是借助于特异的化学键仍能做到区分，比如烷基取代的单酰胺马来酸，它的酰胺键可以在pH稍低时断裂，并且可通过调节取代烷基改变pH敏感程度，进而设计pH响应的分子。

另一方面，大分子在体内易受到免疫系统的清除，并且癌细胞对大分子的吸收也难度更高。借助于PEG等惰性组分的保护，可以让胶束稳定化，进而延长药物的体内循环时间。同时，正电性胶束可以促进核酸的跨膜运输，这也是得到深入研究的方法。

于是，综合以上提到的三个组分，来自中科大的王军课题组设计了如下的三嵌段高分子，它可以形成载药胶束。

分子中的PEG链段作为生物稳定的亲水端，保证胶束在体内被缓慢降解。而酸敏感的linker，pH 7.4时半衰期在24 h以上，pH 6.5时，则在6 h内降解超过60%。当酰胺键断裂，胶束转化为精氨酸链段暴露在外的正电胶束，可以促进siRNA的胞吞过程。

保护及释放效果图

而这一载体的体内实验也表现良好。由于该胶束在低pH发生较快的水解，因此在内循环中逐渐于癌组织附近富集，产生脱PEG链段的正电胶束，在携带了siRNA后，可以表现出显著的基因沉默效果，并且可以在小鼠中抑制肺癌细胞生长。

作为一篇ASAP，全文的实验十分详细，对照组的设计也较为周全。本文的最大突破在于设计并证明了，癌组织的低pH可以作为特异性刺激，来进行癌症的针对治疗；并且其巧妙的分子设计也使得siRNA的运载得以实现，这一平台具有很好的应用前景。

相关工作发表在《J. Am. Chem. Soc.》上。

http://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5b09602

（本文由 小朱 供稿）