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三类杂环化合物的高效绿色合成

Dihydrobenzoxazine、tetrahydrobenzoxazepintetrahydrobenzoxazocin这三类杂环骨架广泛存在于天然及合成的生物活性化合物中。文献报告的方法通常需要多步合成去分别制备这些骨架(图 1, A-D)。最近,美国麻省大学(波士顿)张炜(Wei Zhang)教授(点击查看介绍)课题组成功开发了这三个杂环骨架的模块化一锅两步合成方法,由简单原料合成的(3+2)环加成中间体可直接用于不同的(5+n)环化反应,分别形成相应的六、七和八元环。因为中间体不需额外纯化,不仅提高了合成效率而且减少了分离中间体所产生的废溶剂。相关工作最近发表在英国皇家化学会Green Chemistry 杂志上

图1. Dihydrobenzoxazine、tetrahydrobenzoxazepin和tetrahydrobenzoxazocin合成方法的比较。


一锅法合成三个杂环骨架分别展示在图2-4中。第一步(3+2)环加成反应生成的中间体4可直接用于(5+1)环化反应。包括与1,1-二卤代烷烃反应生成dihydrobenzoxazines 5或与1,1'-carbonyldiimidazole反应生成dihydrobenzooxazinones 6。如果中间体4直接与1,2-二溴乙烷进行双取代反应,则生成(5+2)环化反应产物tetrahydrobenzoxazepins 7。同样,中间体4与1,3-二溴丙烷进行(5+3)环化反应产物,则生成tetrahydrobenzoxazepins 8。除了合成路线的开发,本文还对每合种成方法进行了多达九个绿色参数(green metrics)的评估,并与报道的合成方法进行了比较,从多角度多层面证实了该合成工艺的简易高效和环境友好性。

图 2. Dihydrobenzoxazines的合成


图 3. Tetrahydrobenzoxazocins的合成


图 4. Tetrahydrobenzoxazepins的合成


总结


本文报道了一个简易的模块化反应用于合成三类具有重要生物活性的杂环化合物。通过串联(3+2)环加成和(5+n)环化反应,建立了一锅两步的新合成方法。最大限度的简化了合成路线,提高了合成效率,并减少了用于分离的废溶剂排放。定量的绿色参数分析证明了新合成方法具有的绿色合成优势。


该论文作者为:Alex Muthengi, Xiaofeng Zhang, Gagan Dhawan, Wenshen Zhang, Francesca Corsini, Wei Zhang

原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Sequential (3+2) cycloaddition and (5+n) annulation for modular synthesis of dihydrobenzoxazines, tetrahydrobenzoxazepines and tetrahydrobenzoxazocines

Green Chem., 2018, 20, 3134-3139, DOI: 10.1039/c8gc01099d


导师介绍


张炜教授曾任美国杜邦公司资深科学家,美国氟相技术公司(Fluorous Technologies, Inc.)研发中心负责人,现任麻省大学波士顿分校化学系教授及绿色化学中心主任。他的研究方向为绿色化学,氟相化学,有机催化,药物化学和自由基化学。他是轻氟相(light fluorous)分离技术的开拓者之一,于2015年获国际氟相技术奖(International Fluorous Technologies Award)。张炜教授在充分利用多领域交叉互补的优势,不断开发新的绿色合成技术并用于新药研发和不对称合成。该实验室最近发表的其它论文有: Curr. Opin. Green Sustainable Chem., 2018, 11, 65-69; ACS Sustainable Chem. Eng., 2018, 6, 5574-5579; J. Med. Chem., 2018, 61, 7785-7795.


张炜教授课题组


张炜

http://www.x-mol.com/university/faculty/6261

课题组主页:

http://alpha.chem.umb.edu/faculty/zhang/code/index.htm


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