基于点击化学手段建立高效便捷HIF-PHD2抑制剂的筛选方法

肾性贫血是慢性肾病（CKD）患者最常见的并发症之一，可加速CKD进展至终末期肾病，显著增加心脑血管事件的发生风险，增加死亡率。数十年来，肾性贫血治疗常用的药物是注射用重组人促红细胞生成素（EPO），在疗效和安全性方面具有局限性，且必须静脉或皮下给药，运输和保存均需冷藏，大大降低了治疗的依从性，导致广大尚未进入透析的肾性贫血患者无法得到有效的治疗。此外，EPO还需要与铁剂联合用药，而且会有高血压等副作用。因此，寻找其替代品迫在眉睫。

小分子HIF-PHD2抑制剂的研究应运而生。小分子抑制剂能够通过阻断HIF-α脯氨酸残基的羟基化稳定胞质HIF-α的水平，上调内源性EPO及转铁蛋白的表达，刺激红细胞的生成。目前国际范围内推进最快的HIF-PHD2抑制剂是FibroGen公司的FG-4592（roxadustat，罗沙司他），现已在中国完成临床Ⅲ期并递交上市申请，但还未经批准上市。为了寻找活性更优的新型HIF-PHD2抑制剂小分子，近日，中国药科大学的尤启冬（点击查看介绍）、张晓进（点击查看介绍）团队通过开创性地引入点击化学的手段，建立了一种高效、便捷的HIF-PHD2抑制剂的筛选方法，同时得到纳摩尔水平的临床候选药物。

该研究主要采用叠氮-端炔CuAAC点击化学策略，分别对叠氮和炔片段进行优化，拟得到与HIF-PHD2蛋白两个潜在结合口袋融洽度最高的组合。他们首先固定叠氮片段，在保留吡啶甲酰甘氨酸二齿螯合结构的基础上设计了一系列衍生物，从中选出最优的炔基片段；随后固定最优炔基片段，对叠氮部分进行衍生化，从中选出最优的叠氮片段；最后对连接链进行优化，得到优选化合物15i（DDO-3136），其体外酶抑制活性IC₅₀为62.23 nM，优于阳性对照FG-4592近10倍。

体内研究证实DDO-3136能够显著提升C57BL小鼠血浆EPO的水平，同时对C57BL贫血小鼠模型也有明显的贫血改善作用。初步成药性评价显示化合物DDO-3136具有较好的理化性质、肝微粒体稳定性、同源酶选择性和生物利用度，并且小鼠亚急毒实验证明化合物在十倍药效剂量下无明显毒性。以上结果表明DDO-3136是一种安全有效的口服小分子红细胞生成刺激剂，可作为肾性贫血治疗候选药物进一步开发。

这一成果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，文章的第一作者是中国药科大学的硕士研究生伍悦。

该论文作者为：Yue Wu, Zhensheng Jiang, Zhihong Li, Jing Gu, Qidong You and Xiaojin Zhang

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Click Chemistry-Based Discovery of [3-Hydroxy-5-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)picolinoyl]glycines as Orally Active Hypoxia-Inducing Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitors with Favorable Safety Profiles for the Treatment of Anemia

J. Med. Chem., 2018, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00549

导师介绍

尤启冬

http://www.x-mol.com/university/faculty/49905

张晓进

http://www.x-mol.com/university/faculty/49906