令人捉摸不透的流感“幽灵”

马上要进入秋天，身边打喷嚏、流鼻涕的人逐渐增多，新一轮的流感季可能已经拉开了序幕。老人和儿童更容易患上流感，因此大多数国家的卫生管理部门都推荐给老人和儿童及时注射流感疫苗。流感疫苗主要起作用的成分实际上是灭活的流感病毒，用失去活性的病毒来模拟真正的病毒攻击，让人体的免疫系统做出响应。获得胜利的免疫细胞会“记住”这些病毒，当它们再一次侵入体内时就会立刻激活免疫系统杀死病毒。但是，流感病毒很容易发生变异，这种情况下，免疫系统对此前病毒的“记忆”就用处不大了。这也能解释为什么市面上没有一种可抵抗所有流感病毒类型的疫苗，以及为什么每年疫苗针对的病毒类型可能都不相同。以2017-2018年美国的流感季为例，接种疫苗的人感染流感的可能性比未接种疫苗的人仅低36%。

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流感病毒的多变还会给人类身体带来意想不到的影响。密歇根大学的病毒学家和流行病学家Thomas Francis在20世纪40年代和50年代的研究表明，相比于此后接触到的流感病毒类型，人们对他们遇到的第一种流感病毒会产生更强的抗体响应 ^[1]。也就是说，人体免疫系统对第一次接触到的流感病毒“记忆”更加深刻。Thomas Francis将这种现象称之为“免疫印记（immunological imprinting）”。如果能彻底弄清楚免疫印记的机理就可能解释为什么流感疫苗效果不理想，从而改进疫苗。宾夕法尼亚大学的病毒免疫学家Scott Hensley甚至认为了解免疫印记的产生机理能够帮助研究者研发一种对抗以往出现的各种流感病毒的广谱抗流感疫苗 ^[2]。

免疫印记的影响还不止于此。越来越多的证据表明，有些人在致命的流感大流行中更容易被感染，或者更容易发展为比较严重的病情，原因是他们小时候第一次接触的是不同种类的流感病毒。研究人员猜想，这就是为什么100年前西班牙大流感中年轻人死亡率更高的原因 ^[3]。西班牙大流感是全球历史上最严重的流感疫情之一，曾导致大概5000万人死亡。

1918年西班牙大流感期间特定年龄段的年超额死亡率。图片来源：Clin. Infect. Dis. ^[2]

今年4月，美国国立卫生研究院过敏与感染研究所（NIAID）号召研究人员探究免疫印记的影响，作为研究广谱抗流感疫苗的一部分^[4]。该机构计划投资500万美元招募婴儿，监测从他们出生到至少经历三个流感季，从分子水平上探究免疫系统对于首次及后续流感病毒感染以及疫苗接种的响应。

导致人类患病的流感病毒有很多亚型，以病毒颗粒表面上的不同蛋白质来命名。目前已经知道，流感病毒表面存在18种血细胞凝集素（haemagglutinin, HA）蛋白和11种神经氨酸酶（neuraminidase, NA）蛋白质。每种病毒亚型都具有HA和NA变体，将它们连起来就能给每个流感病毒亚型命名，例如H1N1或H3N2。

流感病毒模型。图片来源于网络

2016年Gostic和她的同事在Science 上发表了一篇文章，分析了目前能感染人体的两种禽流感病毒亚型（H5N1和H7N9）^[5]。这两种病毒能够感染不同年龄段的人，比如H5N1主要感染年轻人，而有关H7N9的患者几乎都是老年人。通过分析患者的出生年月，他们发现患者对病毒的易感性在1968年这里发生了突然的变化，1968之前出生的人更容易感染H7N9，而1968之后出生的人更容易感染H5N1。

这让研究者感觉到非常奇怪，这些患者此前都没有遇到H5N1和H7N9中的任何一种，为什么会有这么大的区别。原来，1968年前后流感发生了较大变化。在1968年之前，流行的是H1N1和H2N2亚型，那时候出生的人首次碰到的基本上也就是这两个亚型，带有它们的免疫印记。而这两个亚型与H5N1比较相似，因此，此前的免疫印迹使得1968年前出生的人更不容易感染H5N1。在1968年之后，一切都发生了变化，H3N2开始大流行，并成为唯一的季节性亚型。因此，在那之后出生的大多数人都带有H3N2亚型的免疫印记。而H3N2与H7N9比较相似，这就使得1968年以后出生的人更容易抵抗H7N9的感染。该发现证明对某一种病毒产生免疫印记后可能对同一类的新亚型病毒产生抵抗力，这与许多公共卫生专家提出的假设相悖，即流感疫情通常是在新亚型流感病毒出现时才会引起，并且大多数人对该病毒几乎或者根本没有抵抗力。随后作者进行了模型分析，发现儿童时期的免疫印记可以避免80%的人在禽流感疫情中死亡。Scott Hensley认为目前的首要任务是明白人体第一次受到病毒感染时到底如何产生免疫印记。

历年来引起严重流感疫情的不同病毒以及每年导致的死亡人数。图片来源：Nature ^[2]

在过去的十年中，研究人员已经开发出一系列技术从分子水平上研究免疫印记的产生。例如研究人员现在能够对成千上万的细胞进行分类和分析，利用单细胞测序来研究机体第一次受到病毒感染时免疫响应中的主要参与者。一旦这些机制能被清楚地理解，就有希望指导后续广谱抗流感疫苗的研发。与拥有几十万亿个细胞的人类相比，病毒的结构简单的可怜，但就是这么简单的生命形式却让自诩万物之灵的人类常常束手无策。人类想要找到对抗病毒感染的有效方法，科学家们责无旁贷。

参考资料：

1. On the doctrine of original antigenic sin. Proc. Am. Philos. Soc., 1960, 104, 572–578

2. https://www.nature.com/articles/d41586-018-05889-1

3. Observations on Mortality during the 1918 Influenza Pandemic. Clin. Infect. Dis., 2001, 33, 1375–1378, DOI: 10.1086/322662

4. A Universal Influenza Vaccine: The Strategic Plan for the National Institute of Allergy and Infectious Diseases. J. Infect. Dis., 2018, 218, 347–354, DOI: 10.1093/infdis/jiy103

5. Potent protection against H5N1 and H7N9 influenza via childhood hemagglutinin imprinting. Science, 2016, 354, 722-726, DOI: 10.1126/science.aag1322

（本文由Sunshine供稿）