“钨”“键”不摧：Macmillan课题组Nature报道光致氧化还原催化新突破

副标题：光致氧化还原-过渡金属三重催化策略活化惰性烷烃C-H键

提到光致氧化还原催化，很多人自然会想到美国普林斯顿大学的有机化学家David W. C. MacMillan教授。作为现代光致氧化还原催化的开创者之一，MacMillan教授在该领域取得了很多令人印象深刻的成果。从2008年光致氧化还原-有机小分子双重催化（图1）到2014年光致氧化还原-过渡金属双重催化（图2），到2015年光致氧化还原-有机小分子-有机小分子三重催化（图3），再到2016年光致氧化还原-有机小分子-过渡金属三重催化（图4），从光敏催化剂Ru到Ir，从小分子亚胺/烯胺催化剂到氢原子转移催化剂硫醇、奎宁环，从过渡金属催化剂Ni到Cu，从自由基加成、取代反应到自由基-自由基结合反应，再到自由基偶联反应，从C-C键到C-O、C-N键的形成，毫无疑问，在过去的十年中，MacMillan教授一直引领着光致氧化还原催化研究领域的发展，他的每一次新发现都预示着一个全新的研究方向。

图1. Macmillan发展的光致氧化还原-有机小分子双重催化的代表作。图片来源：Science, 2008, 322, 77

图2. Macmillan发展的光致氧化还原-过渡金属双重催化的代表作。图片来源：Science, 2014, 345, 437

图3. Macmillan光致氧化还原-有机小分子-有机小分子三重催化代表作。图片来源：Science, 2015, 349, 1532-1536; Nat. Chem., 2017, 9, 1073-1077

图4. Macmillan发展的光致氧化还原-有机小分子-过渡金属三重催化的代表作。图片来源：Science, 2016, 352, 1304

近日，Macmillan教授团队又报道了他们通过光致氧化还原-过渡金属三重催化策略实现惰性烷烃C-H键活化/官能化的最新进展（图5）。该项工作中，Macmillan教授团队在他们的光致氧化还原催化体系中首次使用双功能催化剂——十聚钨酸盐[W₁₀O₃₂]^4-，该物质既作为光敏剂促进单电子转移催化循环，又作为氢转移催化剂实现C-H键活化断裂产生烷基自由基，最终通过Ni催化的交叉偶联反应捕获烷基自由基完成C-H键芳基化。相关成果发表在Nature 上。

图5. 光致氧化还原-镍三重催化策略活化惰性烷烃的C-H键。图片来源：Nature

光致氧化还原-过渡金属催化惰性脂肪C-H键的活化/官能化

借助光致氧化还原-过渡金属协同催化的策略，若干惰性脂肪C-H键的活化/官能化反应可以在十分温和的条件下实现。在这一方面，Macmillan教授主要开发了光-氢原子转移-镍三重催化交叉偶联的方法（图6a），其中氢原子转移催化剂为奎宁环，它在光敏剂Ir的协助下形成活性阳离子铵自由基，随后攫取脂肪碳上的氢原子产生碳自由基，而Ni催化剂则可以将碳自由基捕获发生偶联反应，并在光敏剂Ir的协助下实现活性Ni催化剂的再生。目前，该策略可以利用C(sp³)-H键作为亲核试剂前体实现C-C键构建，并可广泛应用于α-氨基、α-烷氧基和苄基C-H键的直接芳基化。另一方面，Doyle教授和Molander教授分别借助Cl（图6b）或Br原子自由基攫取的光-镍双重催化模式实现了α-烷氧基甚至烷烃（仅环己烷1例）C-H键的直接芳基化，该反应中卤代芳香烃与金属镍的氧化加成产物在光激发下均裂形成卤原子自由基，进而引发C-H键官能化。尽管如此，如何使用光-过渡金属协同催化策略解决更为棘手的惰性烷烃C-H键活化转化仍面临着不小的挑战。

图6. 光致氧化还原-镍协同催化惰性脂肪C-H键的芳基化。图片来源：Nat. Rev. Chem., 2017, 1, 52

兼具单电子转移和氢原子转移能力的双功能光敏剂——十聚钨酸盐[W₁₀O₃₂]^4-

十聚钨酸盐[W₁₀O₃₂]^4-，简称“十钨”，是由高价态过渡金属钨离子通过氧原子桥连形成的一类多核簇合物。“十钨”参与光催化反应在有机合成中的应用始于上世纪80年代中期（图7），其光催化活性源于与TiO₂等半导体氧化物相似的结构组成和电子属性。“十钨”中W-O-W桥氧键上氧原子的2p电子被光激发后，跃迁到金属W的5d空轨道，随后O原子上的光生空穴通过攫取烷烃中的H原子及其电子产生碳自由基，而金属W上的光生电子可被其他受体捕获，从而实现“十钨”的再生，并催化一系列烷烃C-H键的自由基转化反应（图8）。

图7. “十钨”光催化烷基C-H键的断裂-自由基转化。图片来源：Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 2609

图8. “十钨”光催化烷烃C-H键断裂的转化机理。图片来源：Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 2609

钨-镍三重催化烷烃C-H键活化芳基化的设想

基于此，作者设想（图9）1-[W₁₀O₃₂]^4-受到光的激发生成激发态2-*[W₁₀O₃₂]^4-，随后攫取烷烃3中的H原子及其电子形成烷基自由基5和单电子还原产物4-[W₁₀O₃₂]^5-H⁺，4-[W₁₀O₃₂]^5-H⁺发生歧化反应再生1-[W₁₀O₃₂]^4-，并进入下一次氢原子攫取的催化循环。另一方面，歧化反应中的还原产物6-[W₁₀O₃₂]^6-2H⁺通过两次单电子转移将起始的二价镍催化剂还原为零价镍7，7完成亲核性烷基自由基5与亲电性卤代芳香烃的偶联反应生成产物11，并得到一价镍催化剂12，12再经6-[W₁₀O₃₂]^6-2H⁺的单电子还原再生零价镍7，进入下一次偶联催化循环。

图9. “十钨”/镍三重催化烷烃C-H键活化断裂芳基化的设想。图片来源：Nature

作者使用5-溴-2-三氟甲基吡啶和正己烷作为模板底物对反应的条件进行了摸索，最终发现，反应以1 mol%“十钨”的四正丁基铵盐作为氢转移催化剂、光敏催化剂，5 mol%的Ni(dtbbpy)Br₂作为金属偶联催化剂，1.1当量的磷酸钾作为碱，乙腈作为溶液，在近紫外光的作用下能以70%的产率生成C-H键芳基化的产物。进一步的考察表明（图10-12），反应不仅具有广泛的底物适用范围，还可用于各种药物分子中芳基碳-卤键和天然产物中脂肪C-H键的后期修饰。

图10. 脂肪C-H键活化的适用范围。图片来源：Nature

图11. 卤代芳香烃底物的适用范围。图片来源：Nature

图12. 天然产物中脂肪C-H键的芳基化。图片来源：Nature

总结

自2008年光致氧化还原催化真正兴起以来，光催化引发的研究兴趣呈指数级增长，每年出版物中大多数都是光致反应。该过程的核心通常是可以捕获可见光光子的光敏铱或钌有机金属物种，通过可控的单电子转移方式——攫取或释放电子来产生活性的自由基物种，从而实现不同物质的结合。而现在，Macmillan教授让我们再一次认识到，除了单电子转移，光敏金属催化剂还有更多用途，通过使用可攫取氢原子的十聚钨酸盐[W₁₀O₃₂]^4-作为光敏剂，结合金属镍催化剂，他们成功实现了惰性烷烃C-H键的活化芳基化。这无疑是一项激动人心的成果，相信在Macmillan教授工作的推动下，光致氧化还原催化能够帮助人们完成越来越多以前不可能完成的反应。

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Direct arylation of strong aliphatic C–H bonds

Nature, 2018, 560, 70, DOI: 10.1038/s41586-018-0366-x