铱催化三氟乙醛水合物和二氟乙醛缩半乙醇参与的不对称芳基烯丙基化反应

在探索醇介导的羰基还原偶联反应中，美国德克萨斯大学奥斯汀分校的Michael J. Krische教授（点击查看介绍）团队发展了一系列对映选择性催化的烯丙基化和炔丙基化反应。该系列的各类反应都能得到优秀的对映选择性和非对映选择性，然而对于包含支链的芳基取代的醋酸烯丙基酯类预亲核试剂参与的反应，对映选择性变动很大。异丙醇介导多聚甲醛的还原偶联反应可以获得很高的对映选择性，然而对于更高级的醛，反应的对映选择性波动范围很大（1-94%）。作者由此得到两个结论：（a）醛对铱催化剂非对映选择性动力学和热力学位点竞争配位的调控可以促进手性产物的形成；（b）催化对映选择性三氟乙醛水合物和二氟乙醛缩半乙醇的反式-α-芳基烯丙基化反应有望得以发展（图1）。

目前，已发展的羰基α-芳基烯丙基化反应是通过化学计量的手性助剂参与的手性转移过程来实现，尽管人们发展了乙醛酸酰胺不对称Sakurai类型的反应，然而对羰基α-芳基烯丙基化反应并没有进行系统的研究，并且不对称诱导过程只能达到中等的水平。尽管含氟结构在药物化学中具有非常重要的作用，二氟乙醛和三氟乙醛的催化不对称α-芳基烯丙基化反应尚无报道，而且文献里报道的金属催化三氟乙醛的不对称加成反应基本上都需要在无水条件或原位生成气相三氟乙醛的条件下进行。

最近，Michael J. Krische教授团队又报道了三氟乙醛水合物和二氟乙醛缩半乙醇的反式-α-芳基烯丙基化，高对映选择性地合成了一系列反式的含氟高烯丙醇类手性化合物。反应在2-丙醇的介导下发生醛与包含支链的芳基取代的醋酸烯丙基酯的还原偶联，对映选择性随着醛亲电性的增加而提高。其成功的关键在于醛对铱催化剂非对映选择性动力学和热力学位点的有效配位。作者首先考察了4-取代芳香醛1a-1f参与的异丙醇介导的与1-（4-溴苯基）醋酸烯丙基酯2b的还原偶联反应，醛的亲电性和对映选择性之间存在明显的相关性，富电子的醛1a和1b基本上只能以近乎消旋的选择性得到产物3a和3b，产物的对映选择性随着醛亲电性的增加而增加。最终，在4 Å分子筛的存在下，反应使用三氟乙醛水合物作为亲电试剂，能以88%的产率、94%的对映选择性和接近100%的反式选择性得到产物4b。而当体系中不加入4 Å分子筛时，反应只能得到微量的产物4b。由于铱催化剂可以与水兼容，因此作者认为分子筛在三氟乙醛水合物脱水的过程中发挥重要的作用（图1）。

图1. 醛的亲电性和反应对映选择性的相关性。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在最佳条件下，作者对底物的适用范围进行了考察，主要探究芳基取代的醋酸烯丙基酯的不同芳基对反应结果的影响。苯环上修饰供电子或吸电子取代基的底物参与反应，都能以中等到优秀的产率、优秀的非对映选择性和对映选择性得到目标产物，芳香杂环取代基对该反应同样可以很好地兼容。产物的相对和绝对构型通过4l的X射线单晶衍射分析得以确定（图2）。

图2. 三氟乙醛水合物参与反应底物适用范围的考察。图片来源： J. Am. Chem. Soc.

作者接着考察二氟乙醛缩半乙醇作为底物时，芳基取代的醋酸烯丙基酯不同芳基对反应结果的影响，产物的产率、对映选择性和非对映选择性都非常优秀，产物的绝对和相对构型通过5l的X射线单晶衍射分析得以确定（图3）。

图3. 二氟乙醛缩半乙醇参与反应底物适用范围的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在早期的羰基烯丙基化反应中，烯丙基的立体位阻对对映选择性的反转具有重要的影响。羰基的烯丙基化和丁烯基化呈现出对映面匹配现象，而在叔异戊烯化反应中出现对映面匹配反转。由此表明，位阻小的烯丙基供体通过图4左侧的过渡态进行，而当烯丙基供体位阻增大时，通过图4右侧的过渡态进行。羰基的α-芳基烯丙基化反应介于这两个极限之间，羰基配位后，亲电性强的羰基化合物通过配位诱导发生加成反应（图4）。

图4. 立体化学模型。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了证明该反应的实用性，作者选择产物4a和5a进行了衍生化实验，通过羟基的TBS保护基修饰、氧化、羧酸酯化以及消除TBS保护基等四步反应，高效合成了d-天仙子碱衍生物（图5）。

图5. 产物的衍生化实验。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

Michael J. Krische教授报道了以包含支链的芳基取代的醋酸烯丙基酯作为预亲核试剂，2-丙醇介导的铱催化三氟乙醛水合物和二氟乙醛缩半乙醇参与的反式-α-芳基烯丙基化。反应涉及醛对铱催化剂非对映选择性动力学和热力学位点竞争配位的调控，由此诱导产物的对映选择性。该方法对合成三氟甲基及二氟甲基化的高烯丙醇类手性化合物具有重要的意义，有望在医药及农药分子的合成中得到切实的应用。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Selection between Diastereomeric Kinetic vs Thermodynamic Carbonyl Binding Modes Enables Enantioselective Iridium-Catalyzed anti-(α-Aryl)allylation of Aqueous Fluoral Hydrate and Difluoroacetaldehyde Ethyl Hemiacetal

J. Am. Chem. Soc., 2018, DOI: 10.1021/jacs.8b05725

导师介绍

Michael J. Krische

http://www.x-mol.com/university/faculty/360