陈悦课题组发现MCL靶向肿瘤代谢关键酶PKM2的研究成果入选“ACS Editors' Choice”

近日，南开大学药物化学生物学国家重点实验室的陈悦教授（点击查看介绍）和王鹏教授（点击查看介绍）团队发现，来源于天然产物的含笑内酯（MCL）可以有效靶向肿瘤细胞代谢中的关键酶M2型丙酮酸激酶（PKM2），而MCL也是目前在中国和澳洲进入临床试验药物ACT001的代谢产物。丙酮酸激酶（PK）是细胞糖酵解途径末端的关键酶，控制细胞中葡萄糖代谢的去路。在正常细胞中，PK主要以四聚体高活性的M1型（PKM1）存在，产生的丙酮酸主要进入以三羧酸循环为中心的能量代谢。然而肿瘤细胞选择性表达PKM2，并以低活性的二聚体形式存在，“堵塞”了糖酵解代谢流，促进上游的代谢物聚积，并转化为利于肿瘤增殖的核酸、脂类和氨基酸，不能用于能量产生的氧化代谢。更有趣的是，二聚体PKM2还可进入细胞核，上调许多肿瘤因子的转录，加速肿瘤的进程。该研究团队发现，MCL可与PKM2特有的半胱氨酸C424发生迈克尔加成，共价不可逆地诱导活性四聚体PKM2的产生，同时抑制其入核。动物实验表明，该药物有效遏制了白血病细胞的迁移和生长。

该成果发表于药物化学领域著名期刊Journal of Medicinal Chemistry，文章的第一作者为南开大学药学院的教师李静，共同通讯作者为南开大学药物化学生物学国家重点实验室的陈悦教授和王鹏教授。该研究得到国家杰出青年基金、天津市自然科学基金等项目的资助。文章被美国化学会（ACS）推荐为“ACS Editors' Choice”，编辑部专门发来贺信表示祝贺。

该论文作者为：Jing Li, Shanshan Li, Jianshuang Guo, Qiuying Li, Jing Long, Cheng Ma, Yahui Ding, Chunli Yan, Liangwei Li, Zhigang Wu, He Zhu, Keqin Kathy Li, Liuqing Wen, Quan Zhang, Qingqing Xue, Caili Zhao, Ning Liu, Ivaylo Ivanov, Ming Luo, Rimo Xi, Haibo Long, Peng George Wang and Yue Chen

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Natural Product Micheliolide (MCL) Irreversibly Activates Pyruvate Kinase M2 and Suppresses Leukemia

J. Med. Chem., 2018, 61, 4155, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00241

导师介绍

陈悦

http://www.x-mol.com/university/faculty/49734

王鹏

http://www.x-mol.com/university/faculty/49735