神奇的“点击化学”，诺奖大师的前沿思路

现年74岁的K. Barry Sharpless教授于1941年出生于美国费城，1968年获得斯坦福大学博士学位，1968-1970分别在斯坦福大学和哈佛大学进行博士后研究。1970年至1977年、1980年至1990年为麻省理工学院教授，1977年至1980年为斯坦福大学教授，1990年至今为美国斯克利普斯研究所化学教授。Sharpless教授一直致力于不对称氧化催化反应的研究工作，所发展的Sharpless不对称环氧化反应和不对称双羟化反应是他对化学和制药工业界的最大贡献。由于其在手性催化氧化研究领域所取得的成就，2001年获得诺贝尔化学奖。（K. Barry Sharpless课题组主页：http://www.scripps.edu/sharpless/index.html）

图一：诺奖大师- K. Barry Sharpless

图片来源：http://www.nndb.com/people/854/000100554/

诺贝尔奖已经是所有科研狗的超级豪华至尊的梦想，然而Sharpless教授并没有停止探索的脚步，在获得2001年诺贝尔奖之后，他又提出了点击化学的概念。点击化学(Click chemistry)，又译为"链接化学"、"动态组合化学" (Dynamic Combinatorial Chemistry)、"速配接合组合式化学"，主旨是通过小单元的拼接，来快速可靠地完成形形色色分子的化学合成。他谈到“点击化学”的发现是受其夫人关于美国陆战队“只需要几个精英战士，就能搞定”的启发而来的，其实就是一个把化学变简单的想法。由此可见，一个成功男人的背后都有一个伟大的女人！所以，同学们，找对老婆很关键。

点击化学尤其强调开辟以碳-杂原子键(C-X-C)合成为基础的组合化学新方法，并借助这些反应来简单高效地获得分子多样性。由于其具有高效和高控制性，以及产物的高立体选择性和稳定性，成为目前国际医药领域最吸引人的发展方向，用于研发和制造可用于医学诊断和新药开发的新型生化标记物，被业界认为是未来加快新药研发最有效的技术之一。

现在让我们来看看诺奖大神是如何一步步实现他的“点击”之梦的。在2001年，Sharpless教授团队区别于“Process Chemistry”首次提出了“Click Chemistry”的概念，并且提出了一系列符合点击化学概念的反应，第一次将点击化学带入到了人们的视线中（Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2004-2021）。

2002年，Sharpless教授团队提出了叠氮化合物和酰基氰化物的[3+2]环化反应，从而制备四唑类物质（Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, No. 12）。这类反应产率很高，而且产物单一。除此之外，他们还发现氰基甲酸对硝基苯酯在进行类似反应的时候也可以有很好的产率；而且，氰基甲酸对硝基苯酯由于被活化，还可以与亲核性试剂进行反应。后来演变成点击化学的代表反应，铜金属催化的叠氮基与炔基或氰基间的环加成反应。之后的那几年，Sharpless教授团队根据这个典型的点击化学反应做一系列的研究工作。包括2003年，Sharpless教授团队报道了该反应对于药物发现的重要性（Drug Discovery Today, 2003, 8, 1128）。

图二：[3+2]环加成反应

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, No. 12

2004年，他的团队报道了基于这个典型的点击化学反应来合成有特点的树状大分子，不同于别的路线，这种方法高效，反应条件简单，可以合成多样的树状大分子（Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3928-3932）。

图三：基于点击化学合成的树状大分子

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3928-3932

2006年，Sharpless教授团队发现了基于点击化学反应的HIV-1蛋白酶抑制剂（Angew. Chem. Int. Ed.2006, 45, 1435-1439）。众所周知，由HIV-1病毒引起的艾滋病一直困扰着人类，尽管已经有一些行之有效的治疗方法，比如说，一些主流的治疗方法如高效抗逆转录病毒治疗法（HAART），但是联合国艾滋病治疗署称，感染艾滋病的人数仍在不断增长。HIV-1 蛋白酶 (HIV-1-Pr)已经被公认为是抑制病毒复制的一个重要靶标。虽然从1995年开始，已经有七种抑制剂被批准使用，而且已经有大量的抑制剂在进行临床试验；但是关键的问题是病毒突变所造成的不确定性。而且，现在的HIV-1病毒的抗药菌株正在以令人担忧的速率增长。然而HIV-1蛋白酶抑制剂可以应对这种突变体，而且可以应对许多种的病毒。他们主要初步提出了基于多种学科的点击化学反应来制备这种抑制剂的过程。

图四：基于经典的点击化学反应的形成蛋白酶抑制剂的反应

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.2006, 45, 1435-1439

2009年，Sharpless教授团队报道了基于点击化学反应的类似抗体的蛋白质捕获剂（Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4944-4948）。

图五：基于点击化学反应的蛋白质捕获试剂

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4944-4948

大多数的蛋白质检测方法都是依赖于以抗体为基础的捕获剂，一种高品质的抗体的应该表现出与它同源的蛋白质的高度相关性和选择性。但是抗体非常的昂贵，而且十分不稳定。湿度、PH、温度等等对其都有影响。一些蛋白质捕获剂，包括寡核苷酸适配子，噬菌体陈列的肽链，均有明显的优点和局限性。最新的替代方法是“珠一化方法”(OBOC) 肽或多肽模拟物库。OBOC 库的优点是其化学稳定性和水溶性，其他所需要的特性也可以通过设计得到。但是，OBOC 库包含了不同肽链长度和化学特性。而他们的团队的主要工作是利用了点击化学反应作为一种筛选方法来构造多配体的蛋白质捕获试剂。

图六：点击化学反应作为一种筛选方法

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4944-4948

而2014年Sharpless教授团队在之前的经典点击化学反应之外报道了另一种基于磺酰氟的点击化学反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9430 – 9448）。众所周知，芳基磺酰氯（例如Ts-Cl）是有机化学家最常用的S（VI）亲电试剂,其来源SO2Cl2也已常用在制备硫酸盐和磺酰胺。然而, 因为S（VI）-Cl键对于还原性的物质即SO2Cl2生成S(IV)和Cl-十分敏感，从而降低了它的亲电性，故在应用范围上有一定的局限性。幸运的是，磺酰氟类物质（比如, R-SO2-F 和SO2F2）并没有此类问题. 在很多年以前德国人早已发现磺酰氟具有许多必要的特性，正如大多数的点击化学所要求的那样。但是并没有引起相关的重视。而Sharpless教授团队看到了这个物质的重要性并对此展开了相关的研究，同时在以前的基础上又有了一些新的发现，包括除了仅仅在特定情况下SO2F2有独特的活性，其余的时候都是一个十分稳定的气体，还有质子中心和硅中心可以活化S-F键到S-O键的转变，另外，在水解作用下，这种连接也十分的稳定。Sharpless教授团队讨论了这种可控性的链接反应对于小分子、聚合物和生物分子的应用。

图七：一种基于磺酰氟的点击化学反应

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9430 – 9448

而现在，Sharpless教授对氟化学的点击化学反应产生了浓厚的兴趣，正准备和上海有机所的有机氟化学重点实验室进行更深一步的探索。

所以说，虽然现在许多的科学研究在我们看来是那么的遥不可及，其实不然。多读点书，多出去走走，多和别人交流，很多新的思路往往在不经意间就迸发出来了。然后，抓住自己的灵光一现，持之以恒，才能柳暗花明。

（本文由 猫苦 供稿）