钯催化非环状烯醇醚的烯基化反应

芳基烯丙基醚结构广泛存在于天然产物和药物分子中，高对映选择性地获得芳基烯丙基醚在合成中具有非常重要的应用价值。过渡金属催化合成芳基烯丙基醚的反应已经取得了许多进展，大多数方法在反应过程中产生Pd、Rh和Ir的π-烯丙基中间体，使用苯酚盐或过量的苯酚作为外源亲核试剂。合成含有支链的烯丙基醚可通过Pd(II)催化烯丙基三氯乙酰胺的S_N2'反应来实现。然而，该类反应中可引入的烯基单元大多结构较为简单，如何构建复杂多取代的芳基烯丙基醚类化合物成为人们思考的问题。

近日，美国犹他大学（University of Utah）化学系的Matthew Sigman教授（点击查看介绍）课题组发展了一种氧化还原接力的对映选择性Heck反应。该反应以非环状的芳基烯醇醚作为底物，在手性钯催化剂的作用下可与贫电子的烯基三氟甲磺酸酯发生高对映选择性和区域选择性的偶联，由此得到高度官能化的手性烯丙基芳基醚。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

图1. 氧化还原接力的对映选择性Heck反应合成手性芳基烯丙基醚。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

以往的报道中，人们利用氧化还原接力的Heck反应成功实现了非环状二取代烯基醇底物和一系列芳基、烯基、炔基基团的偶联。但随着烯基和醇羟基之间脂肪链长的增加，反应的区域选择性逐渐降低。为了提高远程官能化反应的区域选择性，作者设计了烯基亲电试剂与非环状烯醇醚底物的偶联反应，但反应可能存在的问题是迁移插入后发生β-烷氧基消除，而不是β-H消除。此外，β-烷氧基醛产物3（n=0）在酸性条件下较不稳定，会通过E1cB过程生成α,β-不饱和羰基产物。

早期的研究使用烯醇醚2a和2b作为底物，在Pd(0)催化剂和手性吡啶噁唑啉配体L1的作用下与缺电子的三氟甲磺酸酯修饰的乙烯基内酯1a反应得到E1cB反应的副产物不饱和醛，产率达到70%，作者设想降低烯醇醚中氧的碱性或许会抑制这种消除过程。因此，作者利用芳基替换烷基，从底物2c出发，同样和三氟甲磺酸酯修饰的乙烯基内酯1a反应，得到预期的产物β-氧取代的醛化合物3c，¹H NMR产率大于90%，但在硅胶柱层析分离纯化时，产物会发生分解。因此，作者将得到的醛类产物利用NaBH₄还原为醇5a，分离产率90%，对映选择性达到99:1。

图2. 钯催化烷基烯醇醚和芳基烯醇醚的对映选择性烯基化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

有了最佳的反应条件，作者以5 mol%的Pd₂dba₃-CHCl₃作为催化剂，12 mol%的L1作为配体，反应在DMF中室温条件下进行，随后在甲醇中使用NaBH₄作为还原剂还原醛类产物。作者首先固定芳基烯醇醚2c，对不同缺电子的三氟甲磺酸酯底物1进行考察，11种底物都取得了中等到优秀的产率，并以大于91:9的对映选择性得到了手性烯丙基醚产物5。产物中的四取代双键不会发生异构化，二取代或者三取代双键的底物转化率较低。

图3. 烯基三氟甲磺酸酯底物适用范围的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者又对芳基烯醇醚底物2进行底物适用范围的考察，9种底物也都取得了中等到良好的产率以及优秀的对映选择性，苯环上修饰烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、砜基等都可以与反应兼容，邻位的取代基对产率和er值没有明显的影响（5m）。对于贫电子苯环修饰的底物，如对位溴代的底物2r，反应需要换用新的配体L2。2s和2t也需要以L2作为配体参与反应。

图4. 芳基烯醇醚底物适用范围的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最后，作者还对烯醇醚中脂肪碳链的长度进行考察，得到的产物中氧取代基可以在醛的γ位或者δ位，此时醛产物可以稳定分离，无需使用NaBH₄还原，5种底物都取得了优秀的产率和对映选择性。

图5. 底物中脂肪碳链长度的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最后，作者还对烯丙基芳基醚产物做进一步的衍生化。对甲氧基苯基醚6可以在CAN的氧化条件下消除苯基，以80%的产率和97:3的er选择性得到手性的二醇产物。产物3c还可以在Pinnick氧化后得到相应的羧酸，接着发生傅克反应得到环化产物7，产率和选择性都十分理想，由此体现该氧化还原接力的对映选择性Heck反应的实用性。

图6. 产物的进一步衍生化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

Matthew Sigman教授课题组报道了钯催化氧化还原接力的对映选择性Heck反应，可用于制备高度官能化的手性烯丙基芳基醚。反应条件温和，且具有良好的产率和优秀的对映选择性，由此提供了一种新颖的断键方式来构建含有杂原子的手性中心。反应的产物还可以进一步衍生化，用于黄酮类化合物的合成，体现了该方法在合成反应中的应用价值。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Formation of Chiral Allylic Ethers via an Enantioselective Palladium-Catalyzed Alkenylation of Acyclic Enol Ethers

J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 5895, DOI: 10.1021/jacs.8b02751

导师介绍

Matthew Sigman

http://www.x-mol.com/university/faculty/1749