手性双环内酯骨架构建：2-吡喃酮与 2,5-二烯酮反电子需求的不对称 Diels-Alder 反应

双环内酯骨架常见于一些天然产物以及生物活性物质中（图1）。同时由于骨架中含有内酯环、不饱和双键等官能团，可通过水解、释放二氧化碳以及还原等反应，作为重要的中间体用于一些天然产物以及生物活性物质的合成。从2-吡喃酮类底物出发，通过不对称Diels-Alder（DA）反应可高效、高立体选择性构建此类手性骨架。早期的策略主要依靠活化2-吡喃酮（升高其HOMO能量或者降低其LUMO能量），但通过活化亲双烯体进而实现不对称DA反应构建此类骨架的研究还未曾报道。

图1. 含双环内酯骨架的天然产物

四川大学华西药学院的陈应春教授（点击查看介绍）课题组致力于以手性胺催化多类羰基化合物的不对称反应研究，特别是在探索不饱和羰基化合物的远端活化和立体控制方面取得系列进展。2011年该课题组首次报道了新颖的三烯胺活化机制，实现了二烯醛类底物的远端不对称官能团化（J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 5053），并将类似策略应用到不含α'-CH的二烯酮类底物（Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 4401）。为了拓展含α'-CH结构的烯酮底物，该课题组设计了打断的2,5-二烯酮类原料，在手性伯胺催化下可通过δ,ε-双键的“诱导效应”生成期望的延伸型三烯胺中间体，高区域、高收率和高立体选择性地实现了远端δ,ε-双键的氮杂DA反应或ε-加成反应等（Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 14173; Org. Lett., 2014, 16, 2370）。

最近，该团队将类似的“诱导”策略应用到双环内酯的不对称合成中：通过金鸡纳碱衍生的伯胺活化环状2,5-二烯酮，其远端δ,ε-双键作为亲双烯体，与贫电3-甲氧羰基-2-吡喃酮发生不对称全碳反电子需求（Inverse-Electron-Demand，IED） DA反应。该工作发表在《化学学报》上，第一作者为硕士生周远春。

作者以市售的3-甲氧羰基-2-吡喃酮1和简单易得的2,5-二烯酮2a作为模板反应，对反应条件进行了探索，最优条件为使用20 mol %的奎尼丁衍生的伯胺C2作为催化剂，40 mol %的4-甲基水杨酸A4为酸性添加剂，以对二甲苯作为溶剂，在60 ℃下进行反应，能以良好的收率以及优异的对映和非对映选择性获得手性双环内酯产物 （82% yield, >99% ee, >19:1 dr）。该反应可以顺利扩展到不同取代的2,5-二烯酮底物，以中等至良好的收率（46~82% yields）以及优异的立体选择性（93~99% ee, >19:1 dr）高效构建含有多个连续手性中心的双环内酯化合物（图2）。此类产物通过内酯醇解开环，能高收率进一步转化为手性环己烯醇化合物（图3）。

图2. 不对称IEDDA反应的底物普适性

图3. 产物3a的转化

陈应春课题组发展了一种通过HOMO活化策略进行的不对称反电子需求DA反应，为构建手性双环内酯骨架提供了一种较为实用的新方法，有可能进一步在有机合成或生理活性物质设计合成方面得到应用。

该论文作者为：周远春，周志，杜玮，陈应春

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HOMO活化的2-吡喃酮与2,5-二烯酮反电子需求的不对称Diels-Alder反应

化学学报, 2018, 76, 382-386, DOI: 10.6023/A18040131

导师介绍

陈应春

http://www.x-mol.com/university/faculty/23511