自组装笼中的傅克苄基化反应

π-亲核试剂可以与亲电试剂反应形成碳-碳键，在有机合成中具有很重要的作用。其中，芳香烃及杂芳香烃的傅克烷基化反应得到了广泛的研究。以往这类反应需要在Lewis酸的作用下进行。近年来，人们开始研究环境友好、无金属参与的催化反应。Paquin等人以苄基氟化物作为苄基来源，实现了芳香烃的傅克苄基化反应。该反应通过HFIP溶剂中H与苄基氟的氢键相互作用完成了C-F键的活化。Mayr也以2,2,2-三氟乙醇作为溶剂实现了4-甲氧基苄基卤化物对芳香烃的傅克苄基化过程，2,2,2-三氟乙醇对C-X键的活化同样具有重要的作用。这些研究初步表明，溶剂与底物间的氢键作用能够活化C-X键。

近日，意大利卡塔尼亚大学的Antonio Rescifina教授和萨莱诺大学的Placido Neri教授等研究者发现六聚的间苯二酚自组装笼（C）同样可以催化芳香烃及杂芳香烃的傅克苄基化。理论计算表明，自组装笼桥连的水分子与苄基氯的氢键相互作用对活化C-Cl键具有至关重要的作用。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

图1. 间苯二酚大环配体1及其自组装笼C。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

超分子笼C由六个间苯二酚大环配体1与八个水分子自组装而成，具有巨大的内空腔体积，广泛应用于超分子催化反应中，并取得了很好的化学选择性。常见的催化过程涉及阳离子中间体或通过自组装笼C富电子芳香烃稳定的过渡态。此外，C还具有Bronsted酸性，其pK_a约为5.9。有趣的是，研究者还发现，自组装笼中桥连的水分子可以与内腔中的底物形成氢键作用，结合此前氢键相互作用活化C-X键的研究，他们推断C可以用于催化傅克苄基化反应。

首先，作者以N-甲基吡咯2和苄基氯3a作为模板底物对傅克苄基化反应进行考察，以水饱和的CDCl₃作为溶剂，通常情况下傅克苄基化发生在吡咯的α位，α-4为主要产物，而在自组装笼C的作用下，β-4为主要产物，产率为20%，选择性为90:10，不加入C时反应不能发生。另外，如果加入强竞争客体(Et)₄NBF₄^-，反应同样不发生，由此证明反应在超分子内腔发生。提高催化剂C的用量，反应的产率（81%）和选择性（96:4）都有所提高，说明该催化体系存在产物对反应转化的抑制作用，也就是说，产物4和C的结合能力比反应物强。

图2. N-甲基吡咯和苄基卤化物的傅克反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图3. 反应条件的筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了进一步弄清反应的机理，作者对该反应进行了理论计算，并提出了可能的反应过程。反应物3a和2进入空腔，苄基氯中的氯原子与其中一个桥连水分子形成氢键，反应经历过渡态α-TS1生成α-I，失去氢原子，从而生成α-4产物。α-TS1经过过渡态α-I/β-I1-TS，再通过[1,2]-苄基迁移生成β-I1，由于氯离子与β位的氢存在较大的距离，所以再次经过过渡态β-TS2和[1,2]-氢转移，得到最终产物β-4，β-4比α-4在热力学上更加稳定。

图4. 可能的反应机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者还研究了不同苄基卤化物对实验的影响，发现苄基碘不参与反应，而苄基氟的反应活性最强，这是因为碘形成氢键的能力较弱，氟形成氢键的能力较强，进一步证明了作者的推测。但其余苄基卤化物的反应结果均不及苄基氯。该超分子笼的催化性能适用于多种不同的底物。作者还发现，亲核能力更强的底物反应活性反而弱，这是因为其与自组装笼的结合能力更弱。

图5. 底物适用范围的考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

总结

研究者利用六聚的间苯二酚自组装笼C的催化作用实现了芳香烃或杂芳香烃与苄基氯的傅克苄基化反应。该反应具有很好的底物适用性与化学选择性，C中桥连水分子与底物之间的氢键作用对苄基氯C-Cl键的活化起到了重要的作用。这一发现对设计超分子笼或其他涉及氢键相互作用的超分子主体应用于催化反应具有重要的指导意义。

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Mild Friedel–Crafts Reactions inside a Hexameric Resorcinarene Capsule: C−Cl Bond Activation through Hydrogen Bonding to Bridging Water Molecules

Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 5423, DOI: 10.1002/anie.201801642

（本文由PhillyEM供稿）