钯催化烯基内酰胺的不对称接力Heck单芳基化反应

手性内酰胺结构广泛存在于天然产物和具有广谱生物活性的分子中，因此可以说该结构是一个明星骨架。例如图1中的两个内酰胺化合物，A是CGRP受体拮抗剂，B是NK1受体拮抗剂。由于该类结构的重要性，相关化合物的合成引起了众多化学家的关注和研究，如铜催化的aza-Diels-Alder反应、氮杂环卡宾（NHC）催化不饱和羰基化合物与亚胺的环化反应以及过渡金属催化N-芳基亚胺的不对称氢化反应，以上方法都是构建该类化合物的有效方法。最近，美国犹他大学的Matthew S. Sigman教授（点击查看介绍）团队设想通过接力Heck反应的策略构建手性内酰胺。传统的Heck反应得到的是多芳基化的产物，而Sigman教授团队发展的接力Heck反应可实现不对称单取代的芳基化过程。他们以烯基内酰胺作为底物，通过Pd催化的对映选择性芳基化反应实现了手性α,β-不饱和δ-内酰胺结构的构建，这种方法同样可用于包含氮取代季碳立体中心的δ-内酰胺以及7-芳基α,β-不饱和ԑ-内酰胺化合物的合成。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

图1. 芳基取代δ-内酰胺的合成策略。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

烯基内酰胺中的双键是一类极化的烯基双键，发生反应时通常不存在区域选择性问题。从图1B可以看出，环状烯烃内酰胺可进行选择性芳基化反应得到中间体C，C再进行β-H消除反应得到中间体D，中间体D有可能通过传统的Heck反应途径得到相应的烯烃，或重新迁移插入、再进行β-H消除得到热力学更加稳定的化合物2（图1）。

作者根据以往工作的基础，直接选择Pd(CH₃CN)₂(OTs)₂/PyrOx催化体系筛选芳基硼酸的用量对反应结果的影响，最终权衡产率和对映选择性，反应使用2当量的芳基硼酸可以得到最好的结果，以78%的产率和> 99:1的对映选择性得到产物2a。作者接着考察烯基内酰胺氮取代基对反应结果的影响，不管是对甲苯磺酰基取代基、烷基取代基，还是无取代基的底物参与反应，都能得到优秀的对映选择性（图2）。

图2. 反应条件的筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在最佳条件下，作者对底物的适用范围进行了考察，主要探究烯基内酰胺的R取代基和不同芳基硼酸对反应结果的影响。他们首先固定R为Boc取代基，芳基硼酸苯环的间位或对位修饰取代基时，取代基的电性对反应的影响较小，反应都能以优秀的产率和对映选择性得到目标产物。而当苯环的邻位修饰取代基时，反应只能以88%的产率和87:13的对映选择性得到产物2k。当R为苄基取代基或Boc取代基，反应使用杂芳基硼酸作为底物时，产率和对映选择性都出现了较大幅度的下降（图3）。

图3. 底物适用范围的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者接着考察七元环烯基内酰胺的反应情况，产率稍有下降，但是产物4a-4c的对映选择性依然非常优秀（图4）。

图4. 七元环状烯基内酰胺的底物适用性考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者接着考察了三取代烯基内酰胺的反应情况，产物的对映选择性非常优秀，产率同样出现了较大幅度的下降（图5）。

图5. 三取代烯基内酰胺的底物适用性考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了证明反应的实用性，作者设计了克量级规模的反应和衍生化实验。起始原料1d的反应规模放扩大到1.3 g时依然能以93%的产率和96:4的对映选择性得到手性单苯基化的产物2d。2d可以通过氢化/还原两步反应以90%的总收率和96:4的对映选择性得到哌啶产物7，产物2d也可通过铑催化苯硼酸的共轭加成反应得到化合物8。此外，化合物2a可通过氢化/Boc保护基消除两步反应，高产率和高手性保持地得到非常重要的游离内酰胺合成砌块10，10可用于高效转化为重要的活性化合物CGRP受体拮抗剂A和TNFα信号通路调节剂F（图6）。

图6. 克量级规模的反应和衍生化实验。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者将底物11置于标准条件下进行反应，仅得到了两种Heck产物，没有得到α,β-不饱和δ-内酰胺产物2c，表明形成2c的过程中发生了“链行走”机理，由此导致异构化过程（图7）。

图7. 反应机理的研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

Matthew S. Sigman教授利用接力Heck反应的策略，实现了钯催化芳基硼酸与烯基内酰胺的不对称芳基化反应，以高产率和高对映选择性得到了手性6-芳基α,β-不饱和δ-内酰胺产物。这种方法同样可用于包含氮取代季碳立体中心的δ-内酰胺以及7-芳基α,β-不饱和ԑ-内酰胺化合物的合成。此外，该反应还可扩大到克量级规模。作者将进一步研究杂芳基硼酸参与的不对称接力Heck过程，以拓展该类方法在不对称单芳基化反应中的应用。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Palladium-Catalyzed Enantioselective Relay Heck Arylation of Enelactams: Accessing α, β-Unsaturated δ-Lactams

J. Am. Chem. Soc.,2018, DOI: 10.1021/jacs.8b02752

导师介绍

Matthew S. Sigman

http://www.x-mol.com/university/faculty/1749