手性布朗斯特酸催化的不对称仿生多烯环化反应

注：文末有研究团队简介 及本文作者科研思路分析

萜类和甾族类化合物都是具有重要生物活性的天然产物，在人们的日常生活以及药物研发中具有极为广泛的应用。在自然界中，这类具有多个手性中心且构型单一的复杂稠环化合物是通过酶催化的直链多烯类化合物的不对称环化反应得到的。研究表明，该反应一般是由质子化酶质子化异丙烯基产生较稳定的碳正离子，从而诱导直链多烯的串联环化过程（称作多烯环化反应）。例如，何帕烯（Hopene）的生源合成就是利用质子化酶（SHC）催化角鲨烯（Squalene）不对称多烯环化反应实现的，该过程经直链的角鲨烯（Squalene）一步构建了5个碳-碳键、形成5个稠合环和9个连续的手性中心（其中4个为全碳手性中心），在上千个可能的异构体中近乎完美地仅得到一种特定的异构体（图1，（1））。有机化学家一直在尝试利用化学手段在实验室中模拟酶催化的多烯环化过程，仿生多烯环化反应由此应运而生。该反应是目前构建萜类和甾族类天然产物稠环骨架最高效的方法，因而吸引了一大批世界顶尖的有机化学家，他们期望能够在实验室中实现自然界中发生的这一神奇的反应。经过半个多世纪的探索，仿生多烯环化反应虽然已经取得了很大的进展，但是其不对称催化一直是有机合成化学研究前沿极具挑战性的课题之一，直到近十多年才有所突破，不过截止目前，国际上也仅有几例成功的报道。

图1. 不对称仿生多烯环化反应

以联萘酚骨架为代表的手性磷酸是当前有机化学前沿研究领域的一类重要的手性Brønsted酸催化剂，其不仅具有易修饰的手性骨架，而且还拥有可调控的酸度，所以有望发展成为一种人工质子化酶来催化不对称多烯环化反应。近日，江西师范大学的赵军锋教授（点击查看介绍）课题组成功实现了手性磷酰亚胺催化、以亚胺为启动子的不对称仿生多烯环化反应（图1，（2））。作者认为相比于难以质子化的异丙烯官能团，亚胺可以与手性磷酸通过质子化作用生成阴阳离子对，亚铵正离子可以引发多烯环化反应。更为重要的是，亚铵正离子与磷酸的手性阴离子会通过静电作用、碳正离子-π作用、底物与催化剂芳基之间的π-π作用和空间位阻等非共价键作用来控制整个反应的立体选择性。经过初步研究，作者以醛1和对甲苯磺酰胺2作为模板底物进行反应条件优化，这一表面上看起来很直接的想法实施起来却面临很大的挑战。首先，该反应要先经历一个分子间的脱水反应形成亚胺，然后才能有机会实现以亚胺为启动子的多烯环化反应；其次，醛羰基自身也可以在酸催化的条件下诱发多烯环化而产生竞争反应；另外，亚铵正离子诱发多烯环化的产物中会产生4α/β-NH构型的非对映异构体。正如作者所预料的一样，催化剂的酸性与位阻均对反应效率具有很大的影响。当作者使用酸性较弱的手性磷酸5a作为催化剂时，反应的收率和ee 值都很低（图2）。提高催化剂的酸性，使用手性磷酰亚胺5b时，反应的收率和ee 值都得到了显著的提高。作者同时还发现，手性磷酰亚胺的联萘酚骨架上3,3'位的芳香取代基的大小和排列方向对反应效率都具有较大的影响，从侧面说明了碳正离子-π作用、芳基之间的π-π作用和空间位阻在不对称诱导过程中都发挥着重要的作用。作者还发现，添加剂和温度对反应的速率和立体选择性也具有较大的影响，通过精心的设计与系统深入的研究，作者最终实现了以手性膦酰亚胺5g为催化剂、亚胺为启动子引发的不对称多烯环化反应。

图2. 反应条件的筛选

底物适用性的研究表明（图3），多烯环化终止基团不论是富电子还是缺电子取代基修饰，反应都能以良好到优秀的产率及对映选择性得到目标多烯环化的产物3（最高可达94% ee）。值得注意的是，终止基团的苯环间位为溴或者氯取代基的时候，反应均具有较高的对映选择性。而当苯环对位修饰强富电子的芳香环和杂环取代基时，反应的收率会得到明显的提升。另外，在这些化合物消旋体的合成中，以往人们都得到一对4α/β-NH构型的非对映异构体。在不对称催化反应中，作者只观察到一种构型为4α-NH的产物。

图3. 底物的拓展

为了展示该方法在萜类和甾族类天然产物全合成中的应用，作者以该反应为关键步骤，通过12步转化，就从廉价易得、非手性的原料出发，首次实现了中药丹参中重要活性物质弥罗松酚（又称铁锈醇）的对映异构体（（-）-ferruginol）的催化不对称全合成，初步展示了该反应在复杂天然产物不对称全合成中的应用潜力。另外，产物中存在的氨基官能团使该反应不仅为萜类和甾族类天然产物的不对称全合成提供了新的方法，而且为合成萜类生物碱提供了新的思路。

图4. 弥罗松酚对映异构体（（-）-ferruginol）的催化不对称全合成

这一研究成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，江西师范大学的硕士研究生范立文、韩春雨、李学荣为该文章的共同第一作者。该研究工作得到国家自然科学基金、江西省自然科学基金、南开大学元素有机国家重点实验室开放基金以及江西师范大学海外高层次人才引进项目等的资助。

该论文作者为：Liwen Fan, Chunyu Han, Xuerong Li, Jiasheng Yao, Zhengning Wang, Chaochao Yao, Weihao Chen, Tao Wang and Junfeng Zhao

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enantioselective Polyene Cyclization Catalyzed by a Chiral Brønsted Acid

Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 2115, DOI: 10.1002/anie.201711603

赵军锋教授简介

赵军锋，江西师范大学特聘教授、博士生导师；2010年获得新加坡南洋理工大学有机化学博士学位；2010年至2011年于新加坡南洋理工大学生科院从事化学生物学方向的博士后研究工作；并于2011至2013年作为洪堡学者赴德国从事有机化学与化学生物学方向学的研究；2013年5月被聘为香港大学化学系研究助理教授；2014年4月作为海外高层次人才引进至江西师范大学任特聘教授、博士生导师。

赵军锋以第一作者或通讯联系人身份在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、Chem. Commun.、Org. Lett.、Adv. Synth. & Catal. 等国际知名杂志上发表论文30多篇，先后荣获国家优秀自费留学生奖学金（2009年）、Reaxys PhD Prize Finalist（2011年）、德国洪堡学者奖学金（2011年）和Thieme Chemistry Journal Award（2018）等奖项；受邀担任国际知名期刊Frontiers in Chemistry 和Frontiers in Biomolecular Sciences 杂志的评审编辑；目前主持国家自然科学基金面上和地区项目各1项、江西省科技厅重大项目1项和江西省教育厅重点项目1项；于2015年入选江西省杰出青年科学家，2017年入选江西师范大学高端人才培育计划（第二层面：国家杰青、长江学者、万人计划）。

http://www.x-mol.com/university/faculty/18371

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：如上所述，虽然多烯环化反应是构建萜类和甾族类天然产物稠环骨架最高效的方法，在过去的半个多世纪也具有比较深入的研究，但是其不对称催化仍然是有机合成化学前沿极具挑战性的课题，我们最初的目的就是希望利用手性磷酸来模拟自然界的质子化酶在实验室中实现多烯环化反应的不对称催化。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：我们期望以现场生成的亚铵正离子来引发多烯环化反应，所以反应要先经历一个分子间亚铵的形成反应，然后手性磷酰亚胺质子化亚胺生成亚铵正离子。起初反应的速率非常低，甚至在加热50 ℃的条件下反应三天还有少量原料剩余，经过对反应条件的系统优化，我们发现在反应中加入无机镁盐添加剂时，能有效提高反应的速率，为我们通过降低反应温度来提高反应的立体选择性提供了宝贵的机会。虽然其作用机制目前还不清楚，但镁盐添加剂在这一研究工作中发挥着至关重要的作用。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：该反应非常高效，一步操作即可构建四个化学键和三个连续的手性中心，从而高立体选择性地构建了在多种具有重要生物活性的萜类天然产物中广泛存在的光学纯三环骨架。该反应的产物不但具有三环二萜类天然产物的骨架，而且还含有一个氨基。氨基的存在有望提供更多的生物活性，该反应可以快速构建一个含有氨基的三环二萜类似物的化合物库，为生物活性筛选和新药研发提供了无限的机遇。弥罗松酚对映异构体（（-）-ferruginol）的首次催化不对称全合成初步展示了该反应在萜类天然产物全合成中的应用潜力。因此，该反应不但为萜类和甾族类天然产物的不对称全合成提供了新的方法，而且为合成萜类生物碱提供了新的思路。同时，我们相信这项研究成果将为从事新药研发的相关药物公司提供一种高效构建具有光学活性三环骨架化合物库的方法。