氮杂环卡宾催化炔酯的LUMO活化构建多功能吡啶类化合物

杂环化合物广泛地存在于自然界和人工合成的分子中。吡啶具有芳香性，与苯环结构相类似，环上的氮原子含有一对孤对电子而具有一定的亲核能力。因此，吡啶类化合物化学性质非常活泼，能参与多种亲电和亲核反应，经过一系列反应可以合成多种重要的精细有机合成中间体，在农药、医药、染料、香料、橡胶、饲料以及日用化工等领域应用十分广泛。比如，各种各样的单吡啶和联吡啶衍生物已在过渡金属中作配体被广泛的研究（图1）。近10多年来，国内外学者对吡啶及其衍生物在农药和医药研究领域中的应用，特别对含氟、含氮杂环化合物的研究开发给予了高度的重视。吡啶及其衍生物也将是今后科学研究和工业生产的热点。许多药物，包括天然药物和人工合成药物也都含有杂环。因此如何高效快速地构筑功能多取代吡啶衍生物在有机化学中具有重要的研究意义。

近日，贵州大学研究人员实现了α,β-不饱和炔酰鎓离子的制备，进行了氮杂环卡宾（NHC）催化的多功能吡啶类化合物的合成方法学研究。该反应由含Ts氮原子的亚胺作亲核试剂对碳-碳三键的不饱和酰基唑鎓离子中间体acylazolium(I)（图2a）亲核加成所启动，经过关环过程，一步实现功能分子吡啶核心骨架的构建（图2b）。其中，第一步所涉及的碳-碳三键的不饱和酰基唑鎓离子中间体（I），是未曾报道过的活性中间体，该中间体能快速的与亲核体亚胺通过串联反应得到多取代的吡啶衍生物。

作者首先以苯丙炔酸酯和亚胺作为模板底物，通过筛选一系列的反应条件（如溶剂、催化剂、碱等），最后作者发现，使用极性大、干燥的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）作反应溶剂时，反应产率立刻提高，以83%的收率得到目标产物（图3）。

这一合成方法有很好的底物普适性，对于各种取代的芳环、烷基衍生的不饱和炔酸酯都可以得到较好的结果（产率最高可到84%，图4）。作者也考察了各类亚胺的适用范围，研究结果表明：亚胺也可以扩展至其它类型的取代基（如：芳环、芳杂环、叔丁基、苯丙环己烷等）。

令人感兴趣的是，当使用苯丙环己烷亚胺时，通过几步简单的反应，产物3r就可用于构建过渡金属催化剂的配体喹啉-胺双齿功能分子9（图5）。

作者接下来进行另一类配体的转化（图6）。在一些常用条件下，产物3a的Ts保护基可以简便地除去，转化成产物5（产率高达93%）；得到的产物5继续与6反应，最后获得联吡啶分子7。这类吡啶结构的化合物，在过渡金属催化反应中应用广泛。

部分工作发表在Chem. Commun.，贵州大学博士研究生牟成丽同学（现为贵阳中医学院药学院教师）和硕士研究生吴季昌同学为共同第一作者。金智超副教授和池永贵教授为本文共同通讯作者。后续工作重点是依托贵州大学绿色农药与农业生物工程国家重点实验室培育基地和教育部重点实验室，进一步探索这类氮杂环化合物在绿色农药创制和分子靶标发现中的应用，以开发新型的高效低毒农药。

该论文作者为：Chengli Mou, Jichang Wu, Zhijian Huang, Jun Sun, Zhichao Jin*, Yonggui Robin Chi*

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Carbene-catalyzed LUMO activation of alkyne esters for access to functional pyridines

Chem. Commun., 2017, 53, 13359-13362, DOI: 10.1039/C7CC08039E