Nature：这可能是30年来肝脏保存的最大突破，人体试验为证

肝脏是人体最重要的器官之一，它肩负着消化、解毒、免疫等诸多重要功能。虽然肝脏以强大的再生功能闻名，但每天仍然有成千上万患者需要移植健康肝脏。经过多年发展，肝移植手术已经非常成熟，用于治疗晚期肝功能衰竭的五年生存率超过70%。但是，还是有不少患者无法等到可以移植的肝脏，与之相对的是，捐献者的肝脏也有不少因无法及时找到接受者而白白丢弃。以医疗条件和器官捐赠制度比较成熟的英国为例，每年排队等候肝移植的患者死亡率达21%，遗憾的是，捐献的肝脏成功用于移植手术的只有63%。这里面最大的问题在于，离体后的肝脏难以长时间地保持生命力。这一领域其实30年以来一直都没有太大进展，目前使用最多的仍然是“静态冷藏法（static cold storage，SCS）”，用冰和保存液在低温下保存肝脏，通过降低温度使肝细胞的新陈代谢减缓，以减少损伤。但静态冷藏法并不能让人满意，即使供体各种指标都很好，肝脏最多也只能保存12小时，如果供体质量稍差，保存时间还会更短。此外，这种方法中，无法在移植手术前对肝脏状态进行测试和评估，医生只能凭经验判断。这种情况下，肝脏移植后有一定失败概率，有的肝脏在保存过程中便已经失活，只能丢弃。

静态冷藏法容易造成肝脏受损。图片来源：Nature

为了解决这一问题，有人想到了科幻电影里常见的“超低温保存（cryopreservation）”，即在超低温下（零下160至零下196摄氏度），生物样本被冷却至无冰的玻璃态，可以长久地保存下去。可问题没那么简单，这种方法的“死穴”在于如何让器官从超低温状态毫发无损地复苏。目前成功的例子要么是实验室中组织层面的尝试，要么是小体积的动物器官，还没有哪个研究团队将其成功用于人类器官的报道。

既然冷藏和超低温保存目前都走不通，能不能逆向思维一下？不用降低温度，在体外模拟体内的生理环境，会不会让肝脏“撑”更久？近些年，“常温机械灌注（normothermic machine perfusion，NMP）”逐渐引起了医生和科学家的关注。与静态冷藏和超低温保存原理不同，NMP过程中，离体肝脏在正常体温下用含氧血液、药物和营养物质灌注以维持生理环境。细胞学、组织学研究以及动物实验都证明这一策略能更好地保存肝脏，但众所周知，很多在细胞和实验动物层面号称“重大突破”的生物医学发现，都过不了人体实验这一关。NMP的命运如何呢？2016年，英国牛津大学Peter Friend和Constantin Coussios等研究者进行了首次NMP后肝移植的一期临床试验，成功证明NMP的安全性和可行性。^[1]  最近，牛津大学的这些研究者与多国科学家合作，以常规的冷藏法为对照，进行了首个NMP在肝移植中功效的随机对照临床试验，并在Nature 上报道了振奋人心的实验结果——该方法可显著延长肝脏的保存时间并降低损伤，有希望用于挽救无数生命。

常温机械灌注原理示意图。图片来源：Nature

这次试验用的NMP装置被称为“Metra”，希腊语中的意思是“子宫”，它的确名副其实地为肝脏提供了营养和保护。Metra由OrganOx公司生产，向肝脏提供含氧血液、抗凝药物和各种营养物质，并维持在正常生理温度37 ℃。同时，血液中的免疫细胞会被过滤移除，以免发生炎症。在这样的环境中，离体肝脏能够在较长时间内维持很好的状态。

Metra工作的原理图。图片来源：Nature

接受试验的220名患者均来自西欧，他们因肝炎、肝硬化、肝癌等疾病导致肝功能衰歇，急需肝移植。每位参与者会随机分配一个供体肝脏，有可能是Metra维护的肝脏，也可能是用传统冷藏法保存的肝脏。

与传统保存在冰上的肝脏相比，Metra保存的肝脏中与器官损伤相关的酶的水平降低了50%，早期同种异体移植物功能障碍（一种严重并可能致命的移植并发症）的发生率仅为10%，而传统冷藏法发生率为30%。试验中的中位总体保存时间，Metra为11小时54分钟，要明显长于传统冷藏法的7小时45分钟。Metra保存的肝脏因无法使用而被丢弃的比例也显著降低，仅为11.7%，而传统冷藏法为24.1%。此外，术后胆管并发症、器官存活率和患者生存率两种方法无显著差异，不过由于试验仅持续1年，患者的长期生存率差别还没有观察到。这些数据表明，Metra所代表的NMP策略，的确比传统的冷藏法要更加有效。

除了保护肝脏的能力更强，Metra的另一个大好处是能够实时监测肝脏的各项参数，如血流量、胆汁分泌量、乳酸清除率等。这使得负责移植的外科医生能够更加全面了解肝脏的状态，对手术更有信心，而不是仅凭经验做出判断。

常温肝脏保存装置Metra。图片来源：Nature

“你能获得有关肝脏功能水平的客观证据，”该文第一作者及共同通讯作者、移植外科医生David Nasralla说。“这会让很多外科医生感觉到移植器官是安全的，否则，他们会感到非常不舒服。”^[2]

目前，OrganOx的肝脏保存设备已经在欧洲获批，在美国也进入了后期测试阶段。然而，它的应用也面临着不少挑战。首先是成本——每例移植，使用该设备的费用约为4000-7000英镑。其次，这种设备的操作需要专业知识，在临床上常规使用之前需要对使用者进行一定的培训，并且要求足够的使用经验。此外，如果涉及器官的异地转运，无论是设备还是对外界的要求，NMP法都要比常规的冷藏保存法要复杂很多。^[3]

OrganOx公司也正在测试能否拓展Metra的应用。比如，让那些医生认为不适合移植的、在冰上保存时受损的肝脏重新焕发活力。如果成功，这将大大提高Metra的使用率。Metra的另一大机会是为改善移植肝的功能留出更多时间。用于移植的肝脏有时并不是完美的，但迫于冰上保存的时效性，医生没有时间挑三拣四，用最快速度将能用的肝脏移植到患者体内是最高原则。但Metra能够显著延长肝保存的时间，使医生有空对移植肝的一些指标进行改善，甚至能利用药物、干细胞甚至基因疗法使患者获得的肝脏达到最佳状态。医生还可以更自由地挑选手术时间，比如医生们精力更充沛的白天进行手术，以提高手术成功率，而不用被迫半夜上手术台。

无论如何，Metra还是证明了NMP策略的优越性。希望更多Metra这样的技术能够早日走进医院，造福更多患者。

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A randomized trial of normothermic preservation in liver transplantation

Nature, 2018, DOI: 10.1038/s41586-018-0047-9

参考文献：

1. Liver transplantation after ex vivo normothermic machine preservation: a phase 1 (first-in-man) clinical trial. Am. J. Transplant., 2016, 16, 1779-1787

2. https://www.nature.com/articles/d41586-018-04816-8

3. https://www.nature.com/articles/d41586-018-04458-w

（本文由氘氘斋供稿）