华东师范大学发现靶向Pks13的抗结核药物先导化合物

注：文末有研究团队简介 及本文科研思路分析

结核病是2015年全球十大死因之一，超过艾滋病成为致死率最高的感染性疾病。2015年期间全球共约有1040万新发病例，4.6%属于耐多药结核病。当前临床上使用的一线药物都是发现于上世纪五六十年代的传统抗结核药物，耐药问题使得抗结核病药物的药效急剧降低。聚合酮酶Pks13 在结核杆菌细胞壁生物合成途径中负责催化合成分枝菌酸的最后一步，被认为是抗结核药物的潜在有效靶点。

华东师范大学化学与分子工程学院上海市分子治疗与新药创制工程技术研究中心的于丽芳副研究员和汤杰教授团队联合美国约翰霍普金斯大学的William R. Bishai团队，瞄准耐药结核病开展创新药物研究。苯并呋喃类Pks13 抑制剂TAM1被发现具有结核杆菌抑制作用，然而此化合物在体内清除率高，容易在体内被酯酶水解为无活性的羧基化合物，在小鼠血清滴定实验（SIT）模型中表现无效。他们采用基于天然产物优势结构的发现策略，对TAM1进行了初步的结构改造，根据构效关系用内酯替换乙酯，选取合适的天然产物结构模块—coumestan应用于化合物的设计合成，得到的天然产物coumestan衍生物不仅在体外具有高活性，而且代谢稳定性大幅度提高，在小鼠SIT实验中，口服化合物100 mg/kg 小鼠血清可以有效抑制结核杆菌（图2）。全基因组测序鉴定耐药突变基因pks13，突变位点位于pks13 的硫酯酶结构域（A1667V，D1644G，N1640S和N1640K）。

图1. 新型抗结核天然产物coumestan衍生物的发现

图2. 苯并呋喃（6，TAM1）及coumestan衍生物在SIT模型中的活性

特别有意义的是，由于作用机制独特，这类化合物与临床一线抗结核药物不存在交叉耐药，可以高效抑制临床一线药物异烟肼、利福平和氟喹诺酮耐多药（MDR）、甚至是广泛耐药（XDR）结核杆菌（未发表的工作），目前这类化合物正在进行临床前研究。

本工作获得国家自然科学基金面上项目(21778019)的资助，部分成果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，文章的第一作者是华东师范大学博士研究生张维和约翰霍普金斯大学论士春博士。

该论文作者为：Wei Zhang, Shichun Lun, Shu-Huan Wang, Xing-Wu Jiang, Fan Yang, Jie Tang, Abigail L. Manson, Ashlee M. Earl, Hendra Gunosewoyo, William R. Bishai, and Li-Fang Yu

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Identification of Novel Coumestan Derivatives as Polyketide Synthase 13 Inhibitors against Mycobacterium tuberculosis

J. Med. Chem., 2018, 61, 791–803, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01319

于丽芳博士简介

于丽芳，华东师范大学化学与分子工程学院上海市分子治疗与新药创制工程技术研究中心，副研究员。2009年博士毕业于中国科学院上海药物研究所，2009-2013年美国伊利诺伊大学芝加哥分校博士后，2013年7月起就职于华东师范大学。

研究领域：致力于药物先导化合物的发现和优化工作，在相关领域发表J. Med. Chem.等SCI论文30余篇，参与撰写英文书籍一部，申请专利13项，2项PCT，获授权7项。

科研思路分析

天然产物是药物发现的理想来源，现有的化学药物超过半数来源于天然产物和其类似物。我们的研究策略从天然产物及类药优势结构入手，根据构效关系和药效团特征进行合理匹配，应用于创新药物的设计合成来实现结构创新，实现快速而有效地获得高质量的药物先导化合物。