MacMillan组Angew热文：光氧化还原催化芳基卤化物和杂芳基卤化物的磺酰胺化反应

通过形成C-N键来合成苯胺是药物合成化学中常用的转化手段，N-芳基和N-杂芳基磺酰胺是该类化合物中关键的结构单元。磺酰胺表现出高水平的生物活性，为一系列抗菌药物奠定了重要的基础，部分药物至今仍在使用中。除了具有独特的生物化学性质，二级磺酰胺还可以看作羧酸的等排体，N-H键的pKa可通过侧链的芳香基和杂芳香基进行调节。传统磺胺类药物的获取涉及胺类亲核试剂与磺酰氯反应，试剂往往存在毒性且不易制备。尽管将胺与芳基卤化物直接偶联的方法近年来也得到了迅速的发展，但是磺酰胺相对于烷基胺的亲核性更弱，为该类C-N键的形成过程带来了新的挑战。

近日，美国普林斯顿大学的David MacMillan（点击查看介绍）教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed. 上发表文章，报道了一种高效的镍催化磺酰胺和芳基卤化物或者杂芳基卤化物反应形成C-N键的方法，提供了一种普适的构建N-芳基和N-杂芳基磺酰胺结构的途径，这种方法还可以在药物合成中用于磺酰胺化后期修饰。该文也被选为Hot Paper。

图1. 镍催化芳基磺酰胺的合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

基于Buchwald-Hartwig芳基胺化交叉偶联反应，C-N键的形成在过去的几十年中得到了广泛的应用。该反应的关键在于巧妙设计二烷基联芳基膦配体并与过渡金属催化剂结合，防止Pd二聚体形成并加速还原消除。与Pd和Cu催化C-N键形成的反应相比，Ni催化剂的应用仍然需要进一步的研究，主要是由于Ni^II配合物中C-NR₂键的还原消除能量较高。近期的研究表明，镍催化的交叉偶联过程中部分基元反应可以通过光氧化还原催化作用调节中间体的氧化态或电子能级，从而使反应顺利地进行。David MacMillan团队发展了多种不同的光氧化还原催化体系，其中一种涉及镍催化剂参与的光氧化还原催化过程，由此加速C-O和C-N键形成反应中的还原消除步骤。

如图2所示，芳基溴化物2先对Ni(0)催化剂氧化加成形成Ni(II)中间体3，接着和磺酰胺4配体交换形成5，5很难发生还原消除，但与此同时，Ir(III)催化剂Ir(ppy)₂(bpy)PF₆ 6在可见光的激发下形成三线激发态7，7发生能量转移将5转化为三线激发态Ni(II)物种8，8很容易发生还原消除形成N-芳基磺酰胺产物9，同时再生Ni(0)催化剂完成催化循环。

图2. 镍催化磺酰胺化反应可能的机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者先设计了一系列的对照实验，反应在Ir(ppy)₂(bpy)PF₆ (0.05 mol%)和Ni(cod)₂ (5 mol%)的条件下，以四甲基胍TMG作为碱，在34 W的LED照射下，于乙腈溶液中35 ℃下发生反应，能以99%的收率得到磺酰胺产物。不使用镍催化剂或者无光照的情况下反应都不能发生。有趣的是，反应无光催化剂参与或者换用其他光催化剂时，仍然能以较低的产率得到磺酰胺，说明在光照条件下，Ni(II)物种也可以直接转化为三线激发态，但效率较低，而一旦在其他驱动力下形成三线激发态，就能顺利发生还原消除。

图3. 对照实验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

有了最佳的反应条件，作者对底物的适用范围进行了考察。首先探究不同卤代芳香烃对反应结果的影响，三十几种底物都取得了中等到优秀的收率。对于富电子的卤代芳香烃底物，使用条件B的产率优于条件A。随后他们又考察了不同磺酰胺底物对反应结果的影响，十几种底物都在条件B下取得了更优秀的产率。对于卤代芳香烃，苯环上修饰的烷基、烷氧基、卤素、酯基、氰基等都可以兼容，当苯基换作杂芳基时，产率下降明显，有的底物产率甚至不到5%。

图4. 底物适用性的考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

最后，作者还将该方法用于选择性B-Raf激酶抑制剂dabrafenib的合成研究中，从1,6-二氟取代的苯磺酰胺出发，与经由四步合成的复杂芳基溴化物44反应，标准条件下能以57%的收率得到C-N键形成的产物45。

图5. 镍催化的C-N键形成反应在药物合成中的应用。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

总结

David MacMillan教授团队报道了一种高效的高效的镍催化磺酰胺和芳基卤化物或者杂芳基卤化物反应形成C-N键的方法，提供了一种普适的构建N-芳基和N-杂芳基磺酰胺结构的途径。他们通过初步的机理研究，提出了一种能量转移机制，认为三线激发态Ni(II)物种的形成加速了C-N键的还原消除。该方法还可以在药物合成中用于磺酰胺化后期修饰，不仅为C-N键的形成过程提供了新的思路，也在有机合成和药物研发中体现出重要的应用价值。

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Sulfonamidation of Aryl and Heteroaryl Halides through Photosensitized Nickel Catalysis

Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 3488, DOI: 10.1002/anie.201800699

导师介绍

David MacMillan

http://www.x-mol.com/university/faculty/656