《Nature》：钯催化剂引导蛋白质的直接修饰

各位化学同仁大概都有这样的印象：生物化学和有机化学的反应条件往往大不相同。对于生物分子尤其是蛋白质这样的生物大分子来说，有机反应的条件一般很“严酷”，比如高温、强酸碱性以及非水溶剂，这些条件对生物大分子是灾难性的，瞬间就可以破坏它们的立体结构并使之失去活性。因此，要将有机化学的各种合成手段和催化剂用于生物分子的化学反应和化学修饰，往往非常困难。

不过，最近麻省理工学院Bradley L. Pentelute和Stephen L. Buchwald领导化学家团队研发出来的一种新方法，利用钯催化剂有选择性地在蛋白质的半胱氨酸残基上直接添加芳基，似乎开始改变有机反应“严酷”的形象，并且使得有机化学和生物化学之间的界限开始变的模糊了。他们的新方法发表在最新的《Nature》杂志上。

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虽然钯化合物早已成为小分子偶联反应并实现官能化的主要催化手段，但是，这种催化剂还未能在与蛋白质有关的反应中找到用武之地，因为它们往往在生物分子所需要的环境中不能发挥作用，这些条件包括：水溶液、低温和温和的pH值。

这个研究团队将他们在生物缀合化学和钯偶联化学方面的特长结合起来，找到了这种简单的利用钯催化剂来修饰蛋白质的方法。虽然之前其它化学家也有报告用金属催化剂来修饰蛋白质，但要么需要非天然氨基酸，要么需要预先在天然氨基酸上添加辅助官能团。

在这个反应中，该团队利用了一个带有芳基的钯试剂将这个芳基有选择性地与半胱氨酸残基上的硫原子直接结合。此反应在几分钟之内，就能在室温下的水溶液环境中（只是添加了5%的有机助溶剂）定量地修饰蛋白质上的自由半胱氨酸残基，而且其反应产物相当稳定。

这种方法的应用十分广泛，可以用于制备各种改性蛋白质，包括抗体蛋白和药物的缀合物。这种缀合物将会极大提高药物的靶向性，从而可以降低给药量，在更少副作用的前提下，实现更好的疗效。这个研究团队已经利用这种方法来制备了好几种改性的生物分子，包括具有抗降解特性的“订书”肽（stapled peptide），以及一种抗体蛋白和抗癌药物vandetanib（凡德他尼）的缀合物。

据该文章的第一作者Ekaterina V. Vinogradova说，此反应成功的关键是其速度。钯和半胱氨酸的硫之间的反应如此之快，以致于其它的竞争反应还来不及发生。“我们没预料到反应会这么快这么可靠，”Vinogradova说，“我们基本上可以采用几乎任何芳基卤化物或芳基的三氟甲磺酸化合物，并把目标芳基放在一个生物分子上。”

“我认为这是一个很强大的策略，”加州大学洛杉矶分校的蛋白质缀合化学的专家Heather Maynard评论说。她预计，如果生物化学家可以直接购买现成的试剂盒而不用自己配制有关试剂的话，那么这种方法将更受欢迎。她还指出，“这种方法速度快、产率高，而且形成的键比其它化学方法更稳定，非常令人兴奋。”

1. http://www.nature.com/nature/journal/v526/n7575/full/nature15739.html

2. http://cen.acs.org/articles/93/i43/Organometallics-Add-Aryl-Groups-Proteins.html