新型诱导自噬的BRD4高选择性小分子抑制剂用作抗乳腺癌的新型候选药物

四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室的何谷研究员（点击查看介绍）团队通过研究发现，基于BRD4的PPI、TCGA数据分析结合免疫共沉淀首次识别了BRD4和AMPK的潜在直接相互作用。他们基于BRD4的晶体结构，结合虚拟筛选和结构修饰等手段，设计得到一系列噻吩并嘧啶酮全新骨架的BRD4特异性抑制剂，并通过酶活力、细胞活力及自噬活力评价发现新型诱导自噬的BRD4高选择性抑制剂9f。9f通过抑制BRD4激活AMPK，进而诱导乳腺癌细胞AMPK-mTOR-ULK1介导的自噬相关性细胞死亡。iTRAQ蛋白组学发现，9f可以BRD4依赖地调控HMGB1，VDAC1/2和eEF2进一步诱导乳腺癌细胞死亡。乳腺癌移植瘤小鼠和斑马鱼模型实验进一步发现，8f具有很好的体内疗效和较低的毒性。以上结果全面阐述了新型诱导自噬BRD4高选择性抑制剂9f的设计开发及体内外通过BRD4-AMPK-mTOR-ULK1介导的自噬相关性细胞死亡的机制，为基于经典及创新自噬相关靶点的抗乳腺癌小分子药物的研发提供了理论依据。

图1. 新型诱导自噬的BRD4高选择性小分子抑制剂9f

该研究结果发表在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry 上。第一作者为四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室的欧阳亮副研究员和张岚博士，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室的何谷研究员和刘博副研究员为该文章的共同通讯作者。该研究工作已获得多项国家自然科学基金的资助。

该论文作者为：Liang Ouyang, Lan Zhang, Jie Liu, Leilei Fu, Dahong Yao, Yuqian Zhao, Shouyue Zhang, Guan Wang, Gu He and Bo Liu

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Discovery of a Small-Molecule Bromodomain-Containing Protein 4 (BRD4) Inhibitor That Induces AMP-Activated Protein Kinase-Modulated Autophagy-Associated Cell Death in Breast Cancer

J. Med. Chem., 2017, 60, 9990, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00275

导师介绍

何谷

http://www.x-mol.com/university/faculty/49520