新型靶向ULK1小分子激动剂作为抗帕金森病的候选药物

自噬（autophagy）是一种细胞自我降解的过程，以清除受损或多余的蛋白质和细胞器。自噬作用在机体的生理和病理过程中都可见到，与多种恶性肿瘤（包括三阴性乳腺癌）、神经退行性疾病（包括帕金森病）等密切相关。东京工业大学的科学家Yoshinori Ohsumi (大隅良典)参与克隆了包括第一个酵母自噬基因Atg1在内的工作而获得2016年的诺贝尔生理学或医学奖。哺乳动物基因编码酵母自噬基因Atg1的同源物ULK1蛋白激酶是自噬启动和进展的重要调控因子，因此靶向自噬启动因子ULK1小分子化的发现成为药物研究的热点（图1）。

图1. 靶向自噬启动因子ULK1的小分子候选药物在疾病中潜在的治疗作用

大量的研究表明，自噬在帕金森病的发病机制中具有重要的作用，在许多帕金森病人或者动物模型中都观察到异常的自噬水平。此外，一些帕金森病的相关蛋白，如α-synuclein、Parkin、PINK等都被发现能够参与自噬的调控。靶向自噬启动因子ULK1小分子激动剂的发现将会为帕金森病的治疗提供一个全新的方向。

四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室的刘博研究员和欧阳亮研究员课题组前期建立了靶向ULK1的小分子化合物筛选平台，基于该平台发现了国际上首例ULK1靶向小分子激动剂LYN-1604，在三阴性乳腺癌中表现出很好的治疗潜力（Chem. Sci., 2017, 8, 2687; Autophagy, 2017, 13, 777）。近日，该研究团队通过“热点区域”分析并结合虚拟筛选得到了一种新结构的先导化合物，可显著提高ULK1的激酶活性。他们还通过合成修饰等手段得到多个系列的小分子化合物，再经过多轮ULK1激酶活性测试结合自噬活性筛选，最终发现一种强效的ULK1小分子激动剂BL-918（EC₅₀ = 24.14 nM）。随后，他们通过定点突变技术确定了其与ULK1结合的关键氨基酸残基（Arg18、Lys50、Asn86和Tyr89）。此外，该激动剂可以在神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞中激活ULK复合体来诱导细胞自噬，并且能够对MPP⁺处理的SH-SY5Y细胞表现出细胞保护的效果。在MPTP诱导的帕金森病小鼠模型中，该激动剂可以通过激活ULK1调控的细胞自噬减少小鼠脑内纹状体和黑质区的细胞凋亡水平，并明显改善MPTP导致的小鼠运动障碍和多巴胺神经元丢失。该研究深入探究了ULK1作为抗帕金森病靶标的潜力，验证了该靶标的成药可能，并为抗帕金森病的新药研究提供了一种新型的候选药物（图2）。目前，该类化合物已申请国家发明专利和PCT专利，正在开展进一步的临床前研究，有望成为新一代First in Class抗帕金森病候选的小分子药物。

图2. 一种新型强效的靶向ULK1诱导细胞自噬的小分子激动剂

相关研究结果于近期连续发表在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry 上。四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室的欧阳亮研究员和张岚博士为上述两篇文章的共同第一作者，刘博研究员为通讯作者。该研究工作已获得多项国家自然科学基金的资助。

1. 该论文作者为：Liang Ouyang, Lan Zhang, Shouyue Zhang, Dahong Yao, Yuqian Zhao, Guan Wang, Leilei Fu, Peng Lei, and Bo Liu

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A small-molecule activator of UNC-51-like kinase 1 (ULK1) that induces cytoprotective autophagy for Parkinson's disease treatment

J. Med. Chem., 2018, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01575

2. 该论文作者为：Lan Zhang, Liang Ouyang, Yongzhi Guo, Jin Zhang and Bo Liu

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

UNC-51-like Kinase 1: From an Autophagic Initiator to Multifunctional Drug Target

J. Med. Chem., 2018, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01684