JACS：钯催化P(O)H化合物与炔烃的加成——二十年磨一剑

有机磷化合物是一类重要的功能化合物，可以作为配体应用于过渡金属催化的有机合成反应，可以作为萃取剂从核废液中萃取回收铀(U)、钚(Pu)等贵金属，同时由于其独特的生理活性，有机磷化合物在医药和农药等方面具有很大的应用价值。有机磷化合物的经典合成主要依赖于磷卤试剂与亲核试剂的亲核取代反应和烷基卤化物与亚磷酸三酯的Arbuzov反应，该类方法反应条件苛刻、官能团的兼容性差、原子经济性低，因此开发更清洁、更有效的方法合成有机磷化合物显得尤为重要。

烯基磷化合物含有一个不饱和键，可以灵活地转化为其它有机磷化合物，因此在有机磷化合物大家族中具有举足轻重的地位，利用P(O)H化合物与炔烃的加成是制备该类化合物最直接、原子经济最高的方法。自从1996年韩立彪教授首次报道钯催化(RO)₂P(O)H化合物与炔烃加成合成烯基磷化合物，该领域得到了长足的发展，但是一直缺乏详细深入的研究，其中一些关键科学问题一直有待解决。比如，为什么钯催化下亚磷酸酯对炔烃的加成主要是马氏加成产物，而次磷酸酯及二级膦氧的加成产物是马氏和反马氏的混合物？为什么痕量的Ph₂P(O)OH能够促进反应并提高反应的马氏加成选择性？反应过程中钯催化剂是如何作用的（图1）？经过二十年的不断深入探索，这一系列神秘的面纱终于得以揭开。

图1. P(O)H化合物与炔烃加成的活性和选择性。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最近，化学学科顶级期刊《美国化学会志》以全文的形式刊登了钯催化P(O)H化合物与炔烃加成合成烯基磷化合物的最新研究成果（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 3139–3155），文章系统地阐述了钯催化P(O)H化合物与炔烃选择性加成合成α-烯基磷化合物的方法及机理（图2）。本文的第一作者为海南大学的陈铁桥副教授（高聘教授）、聊城大学赵长秋教授为本文的共同作者，日本产业技术综合研究所（AIST）的韩立彪研究员为本文的通讯作者。

图2. 钯催化P(O)H化合物与炔烃的加成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

首先，作者对亚磷酸酯(RO)₂P(O)H与炔烃的加成进行了研究：作者选用1-辛炔和亚磷酸二甲酯作为模板反应底物，系统地研究了磷配体、温度、浓度、添加剂对反应的影响，研究表明Pd/dppp组合能够有效地催化该反应，以几乎定量的产率获得目标产物；适量的添加剂水不仅能够提高反应的产率还能够提高加成反应的区域选择性，但是过量的水会抑制反应的进行，反应中痕量的Ph₂P(O)OH作用有相似的效果。当反应放大至200 mmol级别时仍然能够以高达92%的收率获得产物，而此时钯催化剂用量仅仅需要0.05 mol%，展现其工业生产潜能（图3）。

图3. 200 mmol规模合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在炔烃反应活性方面，作者也进行了一系列研究。在苯乙炔与1-辛炔的竞争反应中，对应的氢磷酰化反应产物比例为1.9:1，表明在该反应体系下芳香末端炔烃的反应活性优于脂肪末端炔烃。炔烃的位阻效应以及电子效应均能对反应产生影响。二炔类化合物在该反应中展示了一个有趣的现象（图4），产物随着两个炔键间的碳链的长度发生变化。当使用1,6-庚二炔作为反应底物时，反应并没有得到预期的双氢磷酰化产物，而是选择性地得到了一个的单氢磷酰化的六元环产物；当使用1,7-辛二炔时，双氢磷酰化产物的产率80%，单氢磷酰化的七元环产物的产率为15%。当使用1,8-壬二炔和1,9-癸二炔时，只有双氢磷酰化产物生成。当使用1,5-癸二炔时，末端的炔键优先发生氢磷酰化反应。

图4. 钯催化二炔与亚磷酸酯的加成反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者接着对(RO)₂P(O)H化合物和炔烃的普适性做了深入的研究。各种亚磷酸酯都能参与化学反应，但是位阻大的亚磷酸酯反应活性低。末端炔烃、内部炔烃、脂肪炔烃、芳香炔烃都能与亚磷酸酯发生氢磷酰化反应，选择性地生成对应的马氏加成产物。各种官能团如氰基、羰基、硝基、卤素基团、氨基、羟基、硅基、酸酐基团、二茂铁基团和噻吩杂环等都能兼容于该反应体系，表明该反应是制备烯基磷化合物的一个通用的方法（图5）。这个反应也存在一些不足，如磺酰基乙炔由于在该反应条件下发生分解，不能生成对应的烯基磷化合物；一些炔丙基类化合物也不能参与化学反应。

图5. 钯催化P(O)H与炔烃加成的底物适用性考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

紧接着，作者研究了其它P(O)H化合物与炔烃的加成反应。研究发现，次磷酸酯R'(RO)P(O)H和二级磷氧R'RP(O)H需要在催化量酸的参与下才能高选择性生成对应的α-烯基磷化合物，最佳的催化体系为Pd₂(dba)₃/dppe。在Pd(PPh₃)₄的催化下，次磷酸也能与炔烃发生加成反应，选择性的生成对应的α-烯基磷化合物。研究还发现带有-OH基团的P(O)H化合物中，除了次磷酸外，其它的化合物均不能与炔烃在该反应条件下发生加成反应（图6）。

图6. P(O)H类化合物在炔烃加成反应中的适用性总结。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

同时，作者还进行了大量的实验，对反应的机理展开了深入详细的探讨。此前有过报道二甲基钯化合物能够催化(MeO)₂P(O)H对炔烃的加成反应，但是这类二价钯Pd(II)是怎么起催化作用的并没有过报道。基于此，作者通过实验制备得到双磷酰基钯化合物12，研究发现化合物12与末端炔烃如苯乙炔能够通过逐步的质子化反应几乎定量得到零价钯Pd(0)化合物14，14在反应中能够顺利催化加成反应的进行（图7）。由此推测二价钯催化剂应该只是反应的催化剂前体，真正在反应中起作用的是Pd(0)化合物。

图7. 双磷酰基钯化合物在反应中的作用。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

Pd(0)配合物又是怎么样促进反应进行的呢？是经历炔烃的氢钯化途径还是炔烃的磷钯化途径？是炔烃与Pd(0)配合物配位优先，还是P(O)H化合物与Pd(0)配合物得氧化加成优先？为了探究这个问题，作者首先研究了Pd(0)配合物Pd(PEt₃)₄与2倍当量亚磷酸酯在室温下的计量反应。研究发现，在该反应条件下，生成的氧化加成产物Pd-H配合物不稳定，很容易继续与另一分子亚磷酸酯发生析氢反应，生成双磷酰钯P(O)-Pd-P(O)配合物。在Pd(PEt₃)₄与当量的苯乙炔、(EtO)₂P(O)H的反应开始时，通过核磁监测发现(EtO)₂P(O)H有大量剩余，而此时苯乙炔几乎监测不到，说明Pd(0)配合物绝大部分与炔烃发生配位。在反应过程中，两个烯基质子氢信号6.50 ppm (d, J_P-H = 30.4 Hz)、5.17 ppm (d, J_P-H = 15.2 Hz)以及两个P谱信号88.67 ppm (t, P(O), J_P-P = 51.5 Hz)、 13.99 (d, PEt₃, J_P-P = 51.5 Hz)能够逐渐观察到，最后高产率地生成马氏产物配位化合物16-2（图8）。其它的亚磷酸酯也能发生类似的反应。配位化合物16能够在加热的条件下发生还原消除反应，生成相应的烯基磷与Pd(0)的配合物。这些实验清晰地说明该反应经历了炔烃的氢钯化途径，同时钯选择性地与炔键内部的碳原子相连。

图8. 亚磷酸酯的计量反应研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

次磷酸酯也能与Pd(PEt₃)₄和苯乙炔在室温下发生氢钯化反应（图9），但是与亚磷酸酯不同，产物为马氏和反马氏的混合物。当使用Ph(EtO)P(O)H为底物时，中间体16-5（16-5'）不稳定，会逐渐生成对应的还原产物17-5（17-5'）。当使用环状的次磷酸酯2-10为底物时，配合物16-6（16-6'）在室温下稳定，比例约为3：2。当使用二级膦氧Ph₂P(O)H与Pd(PEt₃)₄和苯乙炔在相似的条件下反应时，中间体16-7（16-7'）极不稳定，快速地生成对应的还原产物17-6（17-6'），比例为1：4。有意思的是，当Ph₂P(O)H含有少量的氧化产物Ph₂P(O)OH时（约为5 mol%），会导致区域选择性的反转，此时17-6/17-6'的比例约为11.5：1。

图9. 次磷酸酯与二级膦氧的计量反应研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

基于上述研究，关于钯催化下亚磷酸酯化合物对炔烃的加成主要是马氏加成产物，而次磷酸酯及二级膦氧化合物的加成产物是马氏和反马氏的混合物这个问题，作者认为这个区域选择性问题应该综合考量P(O)H化合物的酸性和位阻。考虑到羧酸在与炔烃和Pd(PEt₃)₄发生氢钯化反应时选择性地得到马氏加成的烯基钯配合物，作者猜测酸性越大则越形似于羧酸，因此酸性最大的亚磷酸酯（酸性排序：(RO)₂P(O)H > Ph(EtO)P(O)H > Ph₂P(O)H）与炔烃和Pd(PEt₃)₄发生氢钯化反应选择性地生成马氏中间体16，进而发生还原消除生成马氏加成产物（图10）；而当酸性比较弱时，位阻的因素逐渐凸显，易于生成能量上占优的反马氏产物，因而次磷酸酯和二级膦氧生成马氏和反马氏的混合加成产物。

图10. P(O)H类化合物酸性与反应位点选择性关系。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

对于布朗斯特酸如Ph₂P(O)OH为什么能够促进反应的进行并提高反应的马氏加成选择性这一问题，作者也展开了研究。研究发现，二苯乙炔与Ph₂P(O)OH在Pd(PEt₃)₄的作用下很容易形成烯基-钯-磷酸基化合物18-4，而18-4又能在温和条件下与(MeO)₂P(O)H作用几乎当量得到中间体16-1。作者结合相关实验推测Ph₂P(O)OH在反应中通过如图11所示起催化作用，首先高效形成马氏加成中间体18，并经配体交换过程形成中间体16，最后还原消除得到目标产物（图11）。

图11. Ph₂P(O)OH在催化反应中的作用。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

此前提到，带有-OH基团的P(O)H化合物中，除了次磷酸外，其它的均不能发生该类加成反应。为什么会发生这种现象呢？带着这个疑问，作者对此展开了研究。作者使用Pt(PEt₃)₄与三类带O-H基团的P(O)H化合物反应，研究发现只有次磷酸能够顺利地生成P(O)-H键活化的产物，而其余两种主要生成O-H断裂的产物，因此，作者推测O-H基团的存在抑制了P(O)-H键的活化（图12）。

图12. P(O)-H键与O-H键对Pt的竞争反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最后，作者为该类钯催化P(O)H化合物与炔烃的加成反应提出了一个合理的、完备的催化机理（图13），很好地解释了该领域遗留下来的关键科学问题。

图13. 钯催化P(O)H与炔烃加成的机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

该论文作者为：Tieqiao Chen, Chang-Qiu Zhao, Li-Biao Han

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Hydrophosphorylation of Alkynes Catalyzed by Palladium: Generality and Mechanism

J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 3139–3155, DOI: 10.1021/jacs.8b00550

韩立彪教授简介

韩立彪教授，日本产业技术综合研究所Group Leader。长期从事并专注于有机杂元素，特别是磷元素化学的研究，申请专利百余项，在国际顶级杂志J. Am. Chem. Soc. 和Angew. Chem. Int. Ed. 上发表研究论文二十余篇。是两个世界性研究课题—炔烃的碳碲化反应和氢磷酰化反应的发现者，其中炔烃的氢磷酰化反应已经在日本成功地实现产业化，先后获得日本化学会进步奖，日本文部大臣颁发的科学技术发明奖和日本筑波科学协会颁发的筑波奖励奖。

近年来，韩立彪教授与陈铁桥副教授在有机磷化合物的合成领域取得了显著成功，先后实现了：固载过渡金属催化P(O)H化合物对炔烃的选择性加成（Chem. Lett., 2013, 42, 1065）、钯催化末端炔烃与P(O)H化合物脱氢（气）偶联制备炔基磷化合物（Chem. Commun., 2015, 51, 3549；Organometallics, 2015, 34, 5095；Org. Lett., 2017, 19, 4692）、镍催化P−H/ C−O交叉偶联构建C−P键（J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 1782；J. Org. Chem., 2016, 81, 3911）、镍催化P-H/C-CN交叉偶联构建P-C键（Chem. Commun., 2015, 51, 7540）、镍催化P-H/C-S键交叉偶联构建C-P键（Chem. Commun., 2016, 52, 12233）、铁催化醇-OH与P(O)-H化合物的脱氢气偶联（Dalton Trans., 2016, 45, 14893）、铁催化P-H/C-O键的交叉偶联构建C-P键（Dalton Trans., 2016, 45, 1877）、钯催化P(O)H/S-H的脱氢气偶联构建C-S键（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 5825）。此外，还发表邀请综述：使用P(O)-H化合物进行脱氢偶联反应制备有机磷化合物（Dalton Trans., 2016, 45, 1843）和手性有机磷化合物的合成（Synlett, 2015, 26, 1153）。