JACS：羧酸的仿生不对称去对称化反应

羧酸廉价易得、反应性多样，由此成为一类应用非常广泛的化合物。相比于其他类型的反应，羧酸参与的不对称催化反应发展非常缓慢。酶的碱性基团对羧酸的活化反应取得了一定的发展，然而小分子催化剂介导的过程尚无报道。有机分子催化与酶催化的区别在于，前者通过共价或非共价的催化机理及氢键作用进行。如何构建有效的有机分子催化剂实现羧酸的不对称催化过程成为人们需要思考的问题。

1995年，Gunter Schneider和Ylva Lindqvist等人报道了脱硫生物素合成酶对氨基甲酸的活化过程，X射线单晶衍射数据支持酶作为双氢键供体与氨基甲酸的其中一个氧形成氢键作用，Brønsted碱活化另一个氧，实现了羧酸底物的构型区分。Benjamin List和谭斌课题组又相继发展了手性磷酸作为氢键受体来活化羧酸，与此同时又作为氢键给体活化另一亲电试剂。最近，美国范德堡大学的Jeffrey Johnston教授（点击查看介绍）团队设计了一种手性Brønsted碱双脒类催化剂，该催化剂可作为双氢键供体活化羧酸的羰基氧，又可作为氢键受体与羧酸羟基的氢形成氢键作用，通过三氢键相互作用实现了底物的构型区分，由此完成了羧酸的仿生不对称去对称化反应（图1）。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

图1. 氢键作用驱动的羧酸活化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先研究前手性环状不饱和酸通过卤素鎓离子中间体完成不对称反应的过程。与构象相对无限制的底物I相比，构象受限制的底物II和底物III需要卤素鎓离子与羧酸处于反式位置，催化剂氢键供体/受体由此仅可与亲核试剂或亲电试剂结合。对称的双烯底物II仅仅涉及到π键碳的选择性问题，而不饱和酸III类底物还额外需要考虑羧酸氧的选择性。基于对反应机理的了解和已有的双官能催化剂催化π面选择性卤素环化反应的证据，作者设想应用双脒类催化剂（BisAMidine, BAM）实现构象受限的顺式不饱和环状羧酸底物1的去对称化反应（图2）。

图2. 烯烃的活化官能化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先选择底物1a作为模板底物对反应条件进行筛选，主要考察不同催化剂结构和碘源对反应结果的影响，权衡产率和对映选择性，最终催化剂3d和碘源NIP脱颖而出，以优秀的产率和对映选择性得到产物2a（图3和图4）。此外，作者还筛选了几类商品化的手性磷酸和脲催化剂，然而得到产物基本为消旋体。

图3. 反应条件的筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图4. 不同催化剂的结构。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者还将底物1a与催化剂(R,R)-3a混合后进行单晶配位，X射线单晶衍射结构表明催化剂与底物之间存在三组氢键相互作用，由此来控制反应的选择性（图5）。

图5. 1a•(R,R)-3a的X射线单晶衍射结构。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在最佳条件下，作者对底物的适用范围进行了考察，主要探究取代基R对反应结果的影响。当R为芳基取代基时，苯环取代基的电性和位置对反应结果影响很小，反应都能以中等到良好的产率和中等到优秀的对映选择性得到产物2a-2h；此外，当R为杂环取代基如噻吩时，反应也能以69%的产率和92%的对映选择性得到产物2i；当R为脂肪族取代基时，产率依然良好，但是产物的对映选择性出现略微下降；而当R为羧酸酯或羧酸硫代酯取代基，反应时间则大大延长，产物的对映选择性出现了较大幅度的下降；当R为氢时，反应基本上不能进行（图6）。

图6. 底物适用性的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了证明反应的实用性，作者设计了一系列的衍生化实验。产物2a可以通过自由基反应得到产物6和7，也可通过LiAlH₄还原反应得到醇类产物4和5。产物6还可进一步与苄胺进行氨酯交换反应得到产物8（图7）。

图7. 产物的衍生化实验。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

——总结——

Jeffrey Johnston教授报道了手性双脒类催化剂（BisAMidine, BAM）通过三组氢键相互作用活化构象受限的环状不饱和酸，实现了其碘代环化去对称化反应，双脒类催化剂中的N-芳基基团对控制环戊烯的构象具有重要的影响。这种活化策略有望应用于更多不对称催化反应中。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Biomimetic Desymmetrization of a Carboxylic Acid

J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 1998, DOI: 10.1021/jacs.7b12185

导师介绍

Jeffrey Johnston

http://www.x-mol.com/university/faculty/2329