水相反应：烯烃磺酰化/肟化串联合成α-磺酰肟

注：文末有研究团队简介 及本文科研思路分析

目前，最绿色无毒无害的溶剂莫过于自然界中可以无限循环利用的水。有机反应在水溶液中进行，不仅避免了有机溶剂的使用，而且可实现简单的相分离及水的循环使用，可减少对环境的污染，是一种绿色的有机合成方法，但能在水中进行的有机反应还是有限的。那么，有无可能以水作溶剂实现肟类化合物的水相合成呢？近日，中国科学技术大学的汪志勇教授（点击查看介绍）课题组通过长期以来发展的水相反应策略实现了纯水相中的α-磺酰肟无金属催化的合成反应。

长期以来，卫生和医疗一直是受到社会关注，用于治疗疾病的药物合成也随之成为科学研究的热点。不断探索可实现规模化制备、绿色环保、条件简便的合成方法学一直是化学工作者所关注的重要领域之一。 肟和砜类化合物具有广谱的生物活性，广泛应用于化学、医药、农药、材料科学等领域。例如，丁二酮肟是分析化学中常用的定性和定量测定镍的试剂；头孢克肟（Cefixime）是一种口服的第三代头孢菌素抗生素；米尔贝肟是一种新型的半合成大环内酯类驱虫药；甾体酮肟类天然产物不断从海洋生物体中分离得到。含砜基的药物有抗菌药物Biseptol以及抗癌药物Bicalutamide等。此外，肟也是有用的合成子来构建酰胺、噁唑、腈、肟醚等化合物。例如，工业上生产耐纶6的原料己内酰胺就是由环己酮生成的肟经重排反应得到的。肟的制备通常由羟胺与羰基化合物的缩合而实现，经典方法需要在有机溶剂中进行，还需要较高的反应温度和较长的反应时间。存在制备方法较为复杂，原料羟胺在大规模使用时安全性等制约因素。另外，值得注意的是，目前报道的关于肟的合成反应，特别是α-磺酰肟的合成由于引入金属试剂或惰性气体保护等限制了其在药物合成及工业化生产方面的应用。

中国科学技术大学汪志勇教授课题组在水相中实现的α-磺酰肟的反应很好的弥补了上述的不足。众所周知，常温下，绝大多数有机化合物在水中的溶解度不高，表现为难溶。然而，随着温度的升高，化合物的溶解度会有所提高，变成可溶。他们将难溶的磺酰肼通过提高溶剂水的温度实现可溶，继而在碱和氧化剂的共同作用下在水相中与烯烃和肟化试剂亚硝酸特丁酯发生串联反应生成α-磺酰肟。例如，在1.5 mL纯水中依次加入甲基苯磺酰肼（0.25 mmol）、苯乙烯（0.5 mmol）、咪唑（0.25 mmol）、亚硝酸特丁酯（0.5 mmol），85 ℃下反应3 h，以中等收率获得1-phenyl-2-tosylethanone oxime。该反应以水作为溶剂，不需要惰性气体保护并可运用于克级规模反应，符合绿色反应特点，具有一定的工业应用前景。

这一成果近期发表在Green Chemistry 上，文章的第一作者是中国科学技术大学博士研究生王斌。

该论文作者为：Bin Wang, Lin Tang, Liyan Liu, Yanan Li, Yu Yang and Zhiyong Wang*

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Base-mediated tandem sulfonylation and oximation of alkenes in water

Green Chem., 2017, 19, 5794-5799, DOI: 10.1039/C7GC03051G

汪志勇教授简介

汪志勇，中国科学技术大学化学系和合肥微尺度物质科学国家实验室教授，中科院百人计划获得者。1992年中国科学技术大学获得博士学位，1997.5-1997.8 在美国 Tulane University 任访问学者，1997.9-1999.9美国 Brandeis University 做博士后研究工作，2003.3–2003.9，2004.6–2004.9和2005.12–2006.3在美国 Mount Sinai School of Medicine任合作教授。研究领域主要是水相纳米催化有机反应、水相不对称合成、水相电化学合成和无卤有机磷阻燃材料研发。目前已在国际重要刊物发表学术论文 180 多篇。主持过几十项国家基金及省部级基金。主编了“实用有机化学高级教程”（高等教育出版社）；为“Copper-Mediated Cross-Coupling Reactions”（John Wiley & Sons, Inc.）,“Advances in Materials Science Research”（Nova Science Publishers, Inc.）, “有机人名反应、试剂与规则”(化学工业出版社)，“1000个科学难题”（科学出版社）等书写了部分章节。申请发明专利 12多项，授权国家发明专利 8 项，在实验室成果产业化和市场化方面具有丰富的经验。

http://www.x-mol.com/university/faculty/14785

科研思路分析

Q：这项研究的最初目的是什么？或者说想法是怎么产生的？

A：如上所述，我们的研究兴趣是基于水相策略研究有机合成新方法。肟的传统合成方法需要在有机溶剂中进行，且需要较高的反应温度和较长的反应时间。已有的制备方法较为复杂，原料羟胺在大规模使用时容易发生爆炸，有机溶剂中更危险，存在安全性等制约因素。我们的目标就是利用水相反应策略，在课题组合成肟及磺酰酮的基础上，完成烯烃的双官能团化串联合成磺酰酮肟，希望做到不仅绿色，而且安全。幸运的是，从市场上廉价购买的原料在经过我们设计的水相条件下，可转化为有用的合成中间体，从而可应用于一些药物的合成。这为绿色环保、安全性高、低成本的合成方法学提供了一条理想的途径。

Q：在研究中过程中遇到的最大挑战在哪里？

A：本项研究中最大的挑战是如何控制磺酰肼的快速脱水、脱氮化过程。要找到合适的脱水、脱氮化条件，以获得亚磺酰基阴离子，避免副反应，即磺酰肼重氮化生成磺酰胺的反应发生。在这个过程中，我们团队在水相反应方面的经验积累起了至关重要的作用。此外，这项研究需要一定的药物合成知识，而我们的团队主要来源于化学专业，因此，在药物合成方面还需要加强知识储备，未来希望有相关领域的团队可以一起合作，并将这项研究推动到更高的层次。

Q：本项研究成果最有可能的重要应用有哪些？哪些领域的企业或研究机构最有可能从本项成果中获得帮助？

A：该反应可在纯水中进行，且无需惰性气体保护等，并能够在克级规模实现反应。因此，具有一定的工业应用价值。又因为肟可转化成酰胺、腈、肟醚等其他重要的官能团，因此，可广泛用于杀菌剂、驱虫剂、解毒剂、传感器、天然产物、功能材料等方面的制备。我们相信，该反应的成功实现将对药物化学和功能材料等相关领域的发展产生推动作用。