三氟甲基化γ-氨基酸的催化不对称合成

手性γ-氨基酸广泛存在于天然产物、生物活性分子及药物分子中，发展高效的不对称催化过程合成该类化合物一直是化学家们研究的热点。目前，三氟甲基化的γ-氨基酸骨架已被引入一些重要的药物分子中，然而合成该类手性砌块的方法却基本上是一片空白（图1）。

图1. 含有三氟甲基化γ-氨基酸骨架的药物活性分子。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

最近，美国布兰迪斯大学的Li Deng教授（点击查看介绍）团队设计了一种新型的金鸡纳碱催化剂，实现了相转移催化三氟甲基亚胺对α,β-不饱和酰基吡咯的不对称极性反转加成反应，由此提供了一种构建手性三氟甲基化γ-氨基酸衍生物的实用方法（图2）。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，第一作者为Bin Hu。

图2. 不对称催化手性γ-氨基酸的构建方法。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先选择三氟甲基亚胺1A和不饱和酰基吡咯3a作为模板底物，对一系列催化剂进行筛选。催化剂C-1a、C-1b和C-1c虽然呈现出良好的转化活性，但是反应体系有大量的区域异构体5Aa形成，产物4Aa的对映选择性也很差。随后筛选得到的C-2和C-3催化剂虽然能有效控制产物的区域选择性，但是产物的对映选择性依然不理想。而当使用C-4作为催化剂时，反应不仅区域选择性能得到很好的保持，产物的对映选择性也可达到85%。而当催化剂的骨架结构换作奎尼丁，即催化剂QD-4时，产物的对映选择性提高到89%。作者随后筛选了不同种类的溶剂和添加剂，最终发现使用PhMe/CHCl₃作为混合溶剂，2,4,6-三甲基酚作为添加剂时，反应时间不仅缩短，产物的对映选择性也提高到93%（图3、图4）。

图3. 反应条件的筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图4. 不同结构的催化剂。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在最佳条件下，作者对底物的适用范围进行了考察，首先固定不饱和酰基吡咯3a，考察1中的R¹取代基。当R¹为烷基取代基，大位阻及小位阻的取代基都能以非常好的区域限制性（>99:1）、产率（90-96%）和对映选择性（90-94%）得到产物1A-1H。当产物为苯乙烯基取代基时，反应的结果依然十分理想；而当R¹为H时，虽然区域选择性和产率不会受到明显的影响，但是对映选择性只有76%。作者接着考察了R²为芳基取代基的底物的适用情况，该类底物参与反应时非常具有挑战性，特别是当R²为贫电子的芳基取代基时，反应的化学选择性和区域选择性往往不够理想。作者通过增加2,4,6-三甲基酚的用量巧妙解决了这一难题，虽然R²为芳基取代基的底物参与反应时得到的产物区域选择性和产率稍差于R²为脂肪族取代基的底物，但是产物的对映选择性依然优秀（图5）。

图5. 三氟甲基亚胺的底物适用性考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者又考察了不饱和酰基吡咯的R²取代基，从结果可以看出，不管R²是烷基取代基还是芳基取代基，产物的区域选择性、产率和对映选择性都出现了不同程度的下降（图6）。

图6. α,β-不饱和酰基吡咯的底物适用性考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了证明该催化体系的实用性，作者设计了底物1A和3a克量级规模的制备过程，产物4Aa的产率和对映选择性都得到了很好的保持，经过简单的酯化和保护基消除两步反应，以90%的总收率得到了氨基酸酯8Aa。产物4Ka经过简单的酯化、保护基水解和环化三步反应，以95%的总收率得到手性吡咯烷酮衍生物9Ka，该化合物通过X射线单晶衍射分析确定了其相对和绝对构型（图7）。

图7. 扩大规模制备实验和衍生化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了证实奎尼丁催化剂与2-氮杂烯丙基阴离子2之间存在π–π相互作用，作者使用对硝基苯氧负离子取代催化剂QD-4的溴离子，该物种可用于模拟不稳定的2-氮杂烯丙基阴离子2，X射线单晶衍射分析结果显示，催化剂中的蒽环和4-硝基苯酚存在π–π相互作用，由此也成为催化剂设计的关键所在（图8）。

图8. 离子对I的X射线单晶衍射结构。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——总结——

Li Deng教授团队发展了一种新型的手性相转移催化剂，用于催化三氟甲基亚胺对α,β-不饱和酰基吡咯的不对称极性反转加成反应。该方法具有非常好的区域选择性和对映选择性，产物经过简单的转化可进一步构建更加复杂的手性化合物。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Catalytic Asymmetric Synthesis of Trifluoromethylated γ-Amino Acids through the Umpolung Addition of Trifluoromethyl Imines to Carboxylic Acid Derivatives

Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 2233–2237, DOI: 10.1002/anie.201710915

导师介绍

Li Deng

http://www.x-mol.com/university/faculty/4507