钯催化对映选择性的去对称化Aza-Wacker型反应

Pd(II)催化的Wacker反应在天然产物和生物活性分子的合成中具有非常广泛的应用。不对称催化的Wacker型环化反应迄今已经取得了一定的发展，成功用于合成手性的氧杂环结构。相比之下，发展对映选择性的分子内反应更加充满挑战性，目前只有极少数的例子报道。造成该类反应难以实现的主要因素在于：（a）氨钯化反应步骤具有可逆性；（b）顺/反氨钯反应存在竞争过程；（c）可供选择的手性配体有限。

最近，瑞士洛桑联邦理工学院的祝介平教授（点击查看介绍）团队设计了一种新型的Pd(CPA)₂(MeCN)₂手性催化剂，在氧气存在的情况下，实现了Pd(II)催化3,3-二取代环己二烯类底物的去对称化aza-Wacker型反应，以优秀的产率和对映选择性地得到顺式3a取代的四氢吲哚产物。他们还将该方法成功用于石蒜科及Sceletium生物碱天然产物(-)-mesembrane和(+)-crinane的全合成（图1）。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，第一作者为Xu Bao博士。

图1. 对映选择性的aza-Wacker型反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先选择3-苯基-3-[2-(4-甲基苯磺酰基)]氨乙基-环己基-1,4-二烯（1a）作为模板底物对不同Pd(II)催化剂、配体和添加剂进行考察。反应使用Pd(OAc)₂作为钯源、(-)-鹰爪豆碱或L1作为配体时，产物2a的产率和对映选择性都很低；而当使用Pd(TFA)₂作为钯源，同样以L1作为配体，产物的对映选择性可以达到20%。作者固定Pd(TFA)₂，筛选了一系列L2-L10其他配体，权衡产率和对映选择性，pyrox配体L7脱颖而出，反应以41%的产率和70%的对映选择性得到最终产物。作者在反应体系中尝试添加分子筛，产物的产率和对映选择性并没有显著的提高（图2、图3）。

图2. 反应条件的筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图3. 不同配体的结构。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

以上反应结果远远没有达到作者的预期。作者转而研究配体L7和手性Brønsted酸的协同效应，筛选了一系列的手性Brønsted酸，虽然反应的产率和对映选择性都有所改善，但仍旧不理想。作者又根据文献合成了手性磷酸配位的钯盐Pd[(R)-CPA 3]₂(MeCN)₂和Pd[(R)-CPA 7]₂(MeCN)₂，当使用Pd[(R)-CPA 7]₂(MeCN)₂作为钯源，产物2a的产率和对映选择性都有很大的提高，分别为63%和93%。当反应体系中不加入pyrox配体L7时，产率和对映选择性则很低（图4、图5）。

图4. 反应条件的进一步筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图5. 不同的手性Brønsted酸。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在最佳条件下，作者对底物的适用范围进行了考察，主要研究R取代基和芳基磺酰胺不同芳基取代基对反应结果的影响。当R为芳基时，苯环取代基的位置和电性对反应结果影响很小，都能以中等到良好的产率（51-71%）和优秀的对映选择性（82-95%）得到产物2a-2j；当R为烷基取代基时，产率和对映选择性也能达到良好的水平；当R为H时，反应以44%的产率和92%的对映选择性得到产物2p；对硝基苯磺酰基修饰的底物同样能以优秀的结果得到产物2q（图6）。

图6. 底物适用范围的考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了证明该反应的实用性，作者对天然产物(-)-mesembrane和(+)-crinane进行了全合成研究。他们从1g出发，反应以56%的产率和90%的对映选择性得到产物ent-2g。ent-2g接着进行共轭双烯的氢化还原，得到中间体5，5发生对甲苯磺酰基消除和还原N-甲基化两步反应，以86%的总收率完成了(-)-mesembrane合成。化合物5也可进行甲氧基的甲基消除和亚甲基环化两步反应得到中间体6，6再进行对甲苯磺酰基消除和Pictet–Spengler两步反应，最终得到(+)-crinane产物（图7）。

图7. (-)-mesembrane和 (+)-crinane的发散式合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——总结——

祝介平教授报道了Pd[(R)-CPA 7]₂(MeCN)₂作为钯源的3,3-二取代环己二烯类底物的去对称化aza-Wacker型反应，以优秀的产率和对映选择性地得到顺式3a取代的四氢吲哚产物。手性pyrox配体与手性磷酸的协同作用对提高反应的产率及对映选择性具有重要的影响。该方法具有良好的底物适用性，并作为关键反应步骤完成了天然产物(-)-mesembrane和(+)-crinane的全合成。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Palladium-Catalyzed Enantioselective Desymmetrizing Aza-Wacker Reaction :Development and Application to the Total Synthesis of (-)-Mesembraneand (+)-Crinane

Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 1995, DOI: 10.1002/anie.201712521

导师介绍

祝介平

http://www.x-mol.com/university/faculty/2766