美女化学家Reisman组JACS：截短侧耳素(+)-Pleuromutilin的全合成

截短侧耳素(+)-Pleuromutilin (1)是一种二萜类天然产物，1951年首次从真菌Clitopilus passeckerianus 中分离得到。(+)-Pleuromutilin可与细菌核糖体的肽基转移酶中心结合，抑制蛋白质的合成。其中1的C14位的酯修饰后可用作有效的抗生素，如雷帕霉素（retapamulin）就是FDA批准的局部给药抗生素。近年来，12-epi-mutilin的衍生物已被开发为广谱的抗生素，对革兰氏阴性病原体具有明显的抑制功效。

鉴于该类化合物显著的抗菌特性，针对截短侧耳素和12-epi-pleuromutilin的全合成工作已报道了四例。最近，美国加州理工学院化学系的Sarah Reisman（“人漂亮，化学更漂亮”）教授团队在J. Am. Chem. Soc.上又发表了一篇复杂天然产物全合成的文章，作者以18步实现了抗生素截短侧耳素(+)-pleuromutilin的全合成。其关键步骤包括SmI₂介导的环化反应高立体选择性地构建八元环结构、跨环的[1,5]-氢迁移反应构建C10立体中心。这种合成策略同时也用来合成C12位差向异构的(+)-12-epi-pleuromutilin，反应中所使用的化学反应还能用于制备其他木替灵类抗生素（mutilin antibiotics）。

图1. 截短侧耳素(+)-Pleuromutilin (1)的分子结构及逆合成分析。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者在设计目标分子1的合成方案时，提出了一种模块化的方法，通过两步顺序的C-C键形成反应将双官能化的氢化茚满片段环化形成八元环结构，即C5-C14和C11-C12键，两根化学键都具有邻近的立体中心，确定为断键位点。其逆合成分析如图1所示，目标分子可逆推至化合物2，2由醛类化合物3发生SmI₂介导的羰基自由基环化反应得到，3又可以通过烯酮4合成，4由烯醛化合物5发生巴豆基化反应得到，5进一步逆推至简单的环己烯酮7。虽然此前Procter等人也使用了SmI₂介导的环化反应策略，但该工作的特点在于，反应通过羰基自由基环化反应构建八元环，产物中C3位和C15位的氧化态无需进一步调整，由此简化了合成过程。

作者从手性的环己烯酮化合物7出发，有机铜锂试剂对7进行1,4-加成后再发生Saegusa氧化得到环己烯酮9，再次发生烯基铜试剂的1,4-加成得到环己酮化合物10，并引入C9位的手性中心，d.r.值为4.8:1。作者尝试了酸性条件下分子内的缩合环化，但却得到了Prins环化的产物，于是化合物10在三氯异氰尿酸（TCCA）存在的条件下先对烯丙位进行氯代，接着在盐酸条件下消除缩醛保护并缩合环化得到中间体11，甲基格氏试剂对酮羰基亲核加成，接着发生PCC氧化重排得到化合物12，12再原位将氯化物转化为碘化物，并发生Kornblum氧化得到醛类中间体5，接着发生巴豆基化反应得到13a和13b一对非对映异构体，柱层析分离得到目标异构体13a，MOM保护基修饰13a的二级羟基，并在甲酸条件下消除三苯甲基醚保护基。随后他们利用Stahl发展的方法进一步设计氧化过程得到醛类化合物14，为下一步环化做好准备。

图2. 醛类化合物14的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

14再在SmI₂存在的条件下经Sm^III-烯醇中间体15形成稠合三环中间体17，产率和选择性都非常优秀，他们还进一步通过X射线单晶衍射分析确定了其结构和立体化学。17发生互变异构转化为相应的烯醇硅醚，然后发生关键的跨环[1,5]-氢迁移得到酮类化合物19。值得一提的是，受底物构象的影响，这一步骤可以顺利地得到单一的异构体，19在锂/液氨的条件下还原酮羰基得到羟基中间体20，20再与三氟乙酰基修饰的乙醇酸发生酯化反应，在C14位引入酯基，再消除三氟乙酰基保护基，在稀盐酸的加热条件下消除MOM保护基便得到目标天然产物截短侧耳素(+)-Pleuromutilin（1）。

图3. 目标天然产物截短侧耳素(+)-Pleuromutilin（1）的全合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了研究关键的跨环[1,5]-氢迁移反应，作者提出了图4所示的反应过渡态，氢经六元环椅式过渡态迁移，这样就可以保证以专一的立体构型得到目标产物21。作者将C14位的氢换成氘，也能以同样的转化方式得到C10位氘代的产物21，且氘转移率大于98%。如果将C14位的羟基进行保护基修饰，跨环[1,5]-氢迁移则不能发生。

图4. 跨环[1,5]-氢迁移的机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在对化合物5进行巴豆基化时，如果选用具有反式双键构型的E-6，反应最终得到C12位的差向异构体13c，13c经同样的保护基策略和氧化过程得到C12位差向异构的化合物14，再在SmI₂介导的条件下得到C12位差向异构的化合物17，后续经过4步转化得到12-epi-pleuromutilin。而对于C11位和C12位都存在差向异构的化合物22，SmI₂介导的条件下先形成自由基23，接着形成环丙基氧自由基24，开环得到桥头碳自由基25，25发生单电子转移形成C=C双键得到产物26。由此可以发现，C11位和C12位的立体构型对于SmI₂介导的环化过程具有非常重要的影响。

图5. (+)-12-epi-pleuromutilin的全合成及化合物22参与的环化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

——总结——

Sarah Reisman教授分别以18步线性合成反应实现了抗生素截短侧耳素(+)-pleuromutilin和C12位差向异构的(+)-12-epi-pleuromutilin的全合成。其关键步骤包括SmI₂介导的高立体选择性环化反应构建八元环结构、立体专一的跨环[1,5]-氢迁移反应构建C10立体中心。作者推测这种模块化的合成策略也可以用于合成其他木替灵类抗生素。

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Total Synthesis of (+)-Pleuromutilin

J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 1267, DOI: 10.1021/jacs.7b13260

导师介绍

Sarah Reisman

http://www.x-mol.com/university/faculty/466