希夫碱钌配合物全新的抗癌作用机制

设计新型药物已经成为解决铂类抗癌药物带来副作用和抗药性的重要思路之一。近年来，钌类化合物的抗肿瘤活性逐渐得以发现，包括NAMI-A和KP1019在内的钌类配合物在临床研究中表现出众，也使得这一领域备受瞩目。与传统铂类抗癌药物不同，钌类抗癌药物有可能不通过损伤DNA引发细胞死亡，从而为解决抗药性问题提供了可能性。

香港城市大学的朱光宇课题组与刘大铸课题组合作，首先合成了一系列含有胍基团的三价钌配合物3-8。含有胍基团的金属配合物被证实拥有多种生物活性，胍基团也为调节配合物的多种物理性质，如溶解性、氧化还原性质等提供了便利。他们同时合成了一系列含有脒基团的三价钌配合物10-15。在细胞毒实验中，含有胍基团的配合物7拥有与顺铂相似的癌细胞抑制性，却对正常细胞MRC-5没有任何毒性。配合物7的高选择性致使其拥有潜在的低系统毒性，与顺铂相比，含有脒基团的配合物13可以更有效地抑制癌细胞，选择性同样有所提高。配合物7和13都可以克服顺铂的耐药性问题。体外实验中，配合物7可以结合小牛胸腺DNA，改变质粒DNA的迁移性。细胞实验中，配合物7阻滞细胞周期，引起磷脂酰丝氨酸外翻、DNA损伤裂解、细胞收缩等一系列典型的细胞程序性凋亡（apoptosis）特征。有趣的是，与配合物7拥有相似结构的配合物13并没有表现出对DNA的亲和性，细胞实验中也没有损伤DNA的证据。他们观察到细胞接触配合物13后会快速产生大量非自噬体的空泡、内质网压力以及线粒体膨胀，由此证明配合物13可引起非凋亡性细胞的程序性死亡（paraptosis）。该研究不仅提出了一系列新型的抗肿瘤希夫碱钌配合物，而且展示了通过调节轴向基团控制作用机理的新思路。

图1. 含有胍基团的三价钌配合物3-8的合成

图2. 含有脒基团的三价钌配合物10-15的合成

图3. 配合物7与13的作用机理

这一成果发表在Chemical Science 上，文章的第一作者是香港城市大学的博士研究生李偲和叶国华博士。

该论文作者为：Cai Li, Kwok-Wa Ip, Wai-Lun Man, Dan Song, Ming-Liang He, Shek-Man Yiu, Tai-Chu Lau and Guangyu Zhu

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Cytotoxic (Salen)ruthenium(III) Anticancer Complexes Exhibit Different Modes of Cell Death Directed by Axial Ligands

Chem. Sci., 2017, 8, 6865, DOI: 10.1039/C7SC02205K

导师介绍

朱光宇

http://www.x-mol.com/university/faculty/26823