PNAS：智能黑磷水凝胶有望实现癌症精准治疗

癌症是目前危害人类健康的主要疾病之一，癌症的高发病率和高死亡率在让不少人谈“癌”色变。传统的癌症治疗手段包括手术、放射疗法和化学药物治疗，所面临的挑战包括药物利用率低、效果差且易复发等。针对这些问题，深圳大学张晗（Han Zhang）教授团队联合深圳市人民医院鲍世韵（Shiyun Bao）博士、瑞典卡洛琳斯卡医学院曹义海（Yihai Cao）教授团队创新性地设计研发了近红外光响应的黑磷水凝胶材料，用于抗癌药物的负载和可控释放。相关论文发表在最近的PNAS 杂志上。

黑磷具有超越石墨烯的优异性能，比如可调节直接带隙、近红外光响应特性、高光热转化效率，受到科学界的广泛关注。此外，黑磷独有的生物相容性和可降解性，使其成为优秀的智能光响应生物医药材料。深圳大学的张晗教授课题团队创新性地设计研发了智能黑磷水凝胶材料用于抗癌药物的负载和可控释放，工作原理如下图所示。该材料可以通过无创方式注射到体内肿瘤组织，并在近红外光的照射下自动、可控的释放药物，释放速率可以通过多种参数进行精确调控，最终达到根除肿瘤的效果。

图1. 智能黑磷水凝胶工作原理示意图。智能黑磷水凝胶在近红外光照射下，可控地释放内含抗癌药物，诱导癌细胞凋亡。

研究者采用非接触式探头超声的液态剥离方法，成功制备了高质量二维层状磷烯纳米片。通过材料表征发现，黑磷纳米片的横向尺寸为几十到上百纳米，厚度集中在2~5 nm。XPS和Raman光谱分析表明，黑磷纳米片保留了磷烯良好的晶体结构。吸收光谱表明，该黑磷纳米片具有从紫外、可见到近红外波段的超宽光谱响应。

图2. 黑磷纳米片的制备与表征。（A）块体黑磷与杯式超声设备照片；（B,C）黑磷纳米片的TEM、HRTEM和电子衍射照片；（D）黑磷纳米片的AFM扫描图；（E）黑磷纳米片的XPS图谱；（F）黑磷纳米片、聚合物包覆的以及黑磷水凝胶的Raman图谱；（G）不同浓度下黑磷纳米片的UV-Vis吸收光谱。

研究者进一步将高质量二维层状磷烯纳米片与抗癌药物一起集成到生物可降解温敏水凝胶材料中，制备出智能黑磷水凝胶材料。该材料可以通过无创方式注射到体内肿瘤组织，在近红外光的照射下，材料内的黑磷能够产生局部高热，这些热量一方面可以用于肿瘤的光热治疗，另一方面也能够驱动药物的释放。释放药物的速率可以通过激光的光场强度、照射时间、黑磷浓度等多种参数进行自动的精确调控，最终达到治疗肿瘤的效果。术后该材料自动降解为天然无毒产物，可以极大地改善患者的生存质量。

图3. 近红外光响应智能黑磷水凝胶递药平台。（A）智能黑磷水凝胶递药平台示意图及实验装置；（B）释放的抗癌药物的吸收光谱；（C）光调控黑磷水凝胶升温曲线及药物浓度曲线；（D）不同黑磷浓度在功率密度为1 W cm^-2 近红外光照射下的温度和流变特性曲线；（E）在光照和无光照条件下，黑磷水凝胶释放药物的速率；（F）不同激光功率下，黑磷水凝胶的温度变化曲线；（G）黑磷水凝胶在长时间激光照射下缓慢降解；（H）黑磷的吸收光谱在长时间激光照射下缓慢降低。

具有优良的生物相容性是纳米材料用于生物制药的前提条件。该团队采用了四种人类细胞MDA-MB-231、A549、HeLa、B16检测了黑磷水凝胶的细胞毒性。结果表明，即使水凝胶中黑磷浓度达到200 ppm也没有显著的细胞毒性，显示了该材料良好的生物安全性。接下来，他们用MDA-MB-231细胞研究了黑磷水凝胶的治疗效果。在近红外光的调控下，黑磷水凝胶中的抗癌药物自动、可控的释放出来，有效杀死癌细胞。

图4. 体外细胞活性实验。（A）MDA-MB-231细胞培养基和负载药物的黑磷水凝胶；（B）加入黑磷水凝胶并进行不同时间激光照射后，用吖啶橙（绿色，活细胞）和碘化丙啶（红色，凋亡细胞）染色的MDA-MB-231细胞；（C）经不同时间激光照射后的MDA-MB-231的相对细胞活性；（D）不同黑磷水凝胶浓度下，MDA-MB-231、A549、HeLa、B16的相对细胞活性。（E）经24小时处理后，具有代表性的MDA-MB-231细胞的膜联蛋白V-FITC/PI散点图。

为进一步证实黑磷水凝胶潜在的临床应用潜力，该团队采用裸鼠模型进行了动物实验。通过对比研究发现，在相同条件激光照射下，进行瘤内注射黑磷水凝胶的裸鼠相比直接注射药物的裸鼠，其肿瘤部位的温度显著上升。活体成像显示，黑磷水凝胶内含抗癌药物在光热作用下可控地释放出来，从而有效的抑制了肿瘤的生长。

图5. 智能黑磷水凝胶递药平台的活体成像及抗肿瘤性能。（A）注射药物或黑磷水凝胶后的菏瘤裸鼠在808 nm激光照射下的热成像照片；（B）菏瘤裸鼠肿瘤部位温度变化曲线；（C）激光照射后，不同时间点的裸鼠的荧光成像照片；（D）菏瘤裸鼠经不同处理后的肿瘤增长曲线；（E）菏瘤裸鼠经不同处理后的体重变化曲线；（F）处理裸鼠不同器官的H&E-染色成像图片。

团队负责人、深圳黑磷光电技术工程实验室主任张晗教授表示，基于黑磷在生物医学上所具备的独特优势，结合先进激光技术，交叉协调创新，有望为癌症患者的治疗提供新的思路和视野。该研究的成功临床转化，将加快人类治愈癌症的进程。

该研究得到该研究得到了国家自然科学基金、深圳市孔雀团队、深圳市黑磷光电技术工程实验室、深圳市重点科技项目等多项基金的支持。张晗教授、鲍世韵博士和曹义海教授为通讯作者，仇萌博士、王斗博士和博士生梁维源为第一作者。

该论文作者为：Meng Qiu, Dou Wang, Weiyuan Liang, Liping Liu, Yin Zhang, Xing Chen, David Kipkemoi Sang, Chenyang Xing, Zhongjun Li, Biqin Dong, Feng Xing, Dianyuan Fan, Shiyun Bao, Han Zhang, Yihai Cao

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Novel concept of the smart NIR-light–controlled drug release of black phosphorus nanostructure for cancer therapy

PNAS, 2018, DOI: 10.1073/pnas.1714421115

导师介绍

张晗

http://www.x-mol.com/university/faculty/40451

曹义海

http://www.x-mol.com/university/faculty/26760

深大张晗教授团队欢迎有意愿从事黑磷生物光子技术的优秀博士，可联系张晗教授hzhang@szu.edu.cn