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药物有机金属化学的新进展:Ferrocifen类抗肿瘤化合物的氧化代谢机制及生物活性研究

药物有机金属化学(Medicinal Organometallic Chemistry)或者生物有机金属化学(Bioorganometallic Chemistry)主要涉及研究有机金属类化合物在药物化学或者生物医学中的应用,为有机金属化学、生物、医学等多领域的交叉学科,从1985年Gérard Jaouen教授首次定义相关概念以来,每年涉及到这一概念而发表的文章数逐年上升,尤其是近十年基本上是成倍增长,显示这一领域受到越来越多科学家的关注。而二茂铁作为非常重要的有机金属官能团,具备亲脂、低毒、独特的三明治夹心结构等特性,因此在药物化学中的应用非常广泛。由赛诺菲安万特公司所开发的含二茂铁的化合物Ferroquinine对氯喹耐药的疟原虫效果良好,目前正处于临床IIb期研究之中,这类药物的成功开发也极大地促进了二茂铁等有机金属化合物在药物化学中的发展。


Gérard Jaouen组首次设计合成了一类具有独特的氧化还原序列的二茂铁抗肿瘤化合物Ferrocifen,发现二茂铁在其中起到了非常重要的作用,这类化合物已经成为了药物有机金属化学领域的经典案例(G. Jaouen et al. Chem. Soc. Rev., 2015, 44, 8802-8817)。近日,Jaouen实验室连续在Journal of Medicinal ChemistryChemical Science 上以封面文章的形式报道了Ferrocifen类抗肿瘤化合物的最新进展。

图1. Ferrocifen类抗肿瘤化合物 (Chem. Sci., 2018, 9, 70-78; J. Med. Chem., 2017, 60, 8358-8368)


Jaouen实验室在2015年报道了(Y. Wang, et al. Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 10230-10233)一类新的侧链末端为OH取代的Ferrocifen化合物3b,对三阴性乳腺癌(TNBC)细胞株MDA-MB-231有良好的抑制其细胞增殖的效果(IC50= 0.11 μM),并证实经由化学氧化,3b能够形成一种新型的侧链为四氢呋喃环取代的醌酮。在2018年新一期Chemical Science 上,作者报道了经进一步的氧化代谢实验,化合物3b在温和的酶氧化条件下能够形成线性的1,8-醌酮和侧链为四氢呋喃环取代的醌酮两种产物,后者为主要产物。这两种醌酮均不稳定,弱酸性条件下易发生分解或者与亲核试剂发生共轭加成。尤其是新型的四氢呋喃环取代的醌酮在弱酸性条件下生成多个结构新颖的二茂铁化合物,其形成的机理多涉及pinacol氧化分解和picanol重排。作者推测化合物3b所涉及的诸多代谢产物可能是其具有良好的抗肿瘤活性的原因之一。

图2. 两种醌酮的1,6-加成和1,8-加成产物


美国癌症研究所(NCI)的NCI-60癌细胞系筛选测试表明化合物3b对于某些肾癌、黑色素瘤的肿瘤细胞株更为敏感(GI50 < 100 nM),并且化合物3b对人健康的成纤维细胞株MRC-5具有一定的选择性(16~30倍)。


表1. Ferrocifen类化合物NCI-60癌细胞系测试结果


作者也尝试了在Ferrocifen的侧链上引入含氮官能团的取代基(P. Pascal, Y. Wang et al. J. Med. Chem., 2017, 60, 8358-8368),发现引入酰亚胺结构的二茂铁化合物抗肿瘤细胞增殖活性大幅度提高,比如末端为丁二酰亚胺取代的化合物3和苯并丁二酰亚胺取代的化合物4,显示了对三阴性乳腺癌(TNBC)细胞株MDA-MB-231的强效抑制作用(IC50分别为35和145 nM)。这类化合物对于人卵巢癌细胞株A2780也具有良好的抑制作用,尤其是对于顺铂耐药的卵巢癌细胞株A2780-Cis效果非常好,IC50均在100 nM以下,显示了Ferrocifen作为小分子抗肿瘤候选药物对于顺铂耐药的肿瘤类型治疗的优势和潜力。进一步的机理研究显示化合物3能将细胞生长抑制在S期,并且对A2780和A2780-Cis卵巢癌细胞株具有诱导其细胞凋亡的作用,剂量效应非常明显。早期完成的先导化合物的急毒实验显示这类化合物的毒性与他莫昔芬相当(Chem. Eur. J., 2003, 9, 5223 ± 5236),结合靶向给药技术的动物模型体内实验并未观察到其明显的肝毒性问题,而且靶向给药技术的成功应用也初步确证了Ferrocifen类化合物的体内药效,病变部位肿瘤的体积明显缩小(Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine, 2014, 10, 1667–1677; Pharmacol Res., 2017, 126, 54-65.)。

图3. 丁二酰亚胺类Ferrocifen化合物


以上研究工作得到了Feroscan公司、PGG基金会以及巴黎文理研究大学PSL的资金支持,考虑到Ferrocifen类化合物在抗肿瘤领域的诸多优势和潜力,Jaouen教授联合PSL大学在2014年成立了Feroscan公司,专注于开展Ferrocifen类化合物的药代动力学、毒理学等临床前的综合评估以及临床推进工作。两篇论文的第一作者或者共同第一作者为Feroscan公司的高级研究员(CDI)王勇博士,全面负责Ferrocifen类化合物的化学结构修饰、氧化代谢机理以及生物作用机制研究等。


参考文献:

G. Jaouen, A. Vessières, S. Top. Chem. Soc. Rev., 2015, 44, 8802-8817.

Y. Wang, P. Pigeon, S. Top, M. McGlinchey, G. Jaouen. Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 10230-10233.

Y. Wang, M. Richard, S. Top, P. Dansette, P. Pigeon, A. Vessières, D. Mansuy, G. Jaouen. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 54, 10230-10233.

P. Pigeon, Y. Wang, S. Top, F. Najlaoui, M. Alvarez, J. Bignon, M. McGlinchey, G. Jaouen. J. Med. Chem., 2017, 60, 8358-8368

Y. Wang, P. Dansette, P. Pigeon, S. Top, M. McGlinchey, D. Mansuy, G. Jaouen. Chem. Sci., 2018, 9, 70-78.


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