颠覆教科书的偶然发现：Science报道有机钙与苯的亲核取代反应

芳香取代反应是有机化学中十分常见的一类反应，是向芳香环引入官能团的重要方法之一。根据反应机理的不同，芳香取代反应主要分为亲电芳香取代和亲核芳香取代。亲电芳香取代反应中取代的基团通常是H原子，反应中富电子的芳香烃进攻缺电子的亲电试剂，形成Wheland中间体后H离去得到最终产物，常见的亲电芳香取代反应包括傅克、硝化和卤代反应。相比于亲电取代，亲核芳香取代更多是芳香环上已有取代基修饰的底物参与反应，如卤原子、OTs、OR和N₂⁺等离去基团。反应中吸电子基团活化的芳香烃接受亲核试剂的进攻，形成Meisenheimer中间体后消除离去基团生成最终产物。H原子发生取代的情况也可能存在，但需要使用强氧化剂辅助H的离去。就本质而言，这类反应均是富电子体系对贫电子体系的进攻。苯是一种最简单的芳香烃，离域大π键具有较高的电子云密度，化学常识告诉我们苯对富电子和带负电荷的有机亲核试剂高度排斥。相比于苯的亲电取代反应，直接实现苯亲核取代反应的报道几乎没有，甚至不少人认为这根本就不可能。

图1. 芳香烷基化反应的机理。图片来源：Science

金属有机试剂如格氏试剂、有机锌试剂、有机硼试剂和Grubbs试剂等极大地推动了有机化学及相关学科的发展。理论上讲，元素周期表中几乎所有的金属元素都可以和碳结合，形成不同形式的金属有机化合物。迄今为止，已有数十位科学家因在金属有机化学领域做出巨大的贡献而荣获诺贝尔化学奖。因此，新型金属有机试剂的研究一直是化学领域的热点之一。Mg、Ca、Sr、Ba是元素周期表中第二主族的碱土金属元素。相比有机镁试剂的广泛应用，Ca、Sr、Ba金属有机化合物的研究和应用并不多见。主要原因在于这些金属有机化合物的合成相当不易，而且其反应的选择性也很难控制。英国巴斯大学的Michael Hill教授团队长期致力于Ca、Sr、Ba等碱土金属有机试剂及催化剂的研究。最近，他们与法国图卢兹第三大学的Laurent Maron教授合作，使用烷基钙亲核试剂首次实现了苯的C-H键亲核取代反应，得到单取代的烷基苯化合物。反应通过双齿氮配体配位的氢化钙二聚体与乙烯、1-丁烯、1-己烯等脂肪族末端烯烃加成形成相应的烷基钙活性物种，随后与苯在60 ℃的条件下发生芳基C-H键或C-D键的亲核取代，形成单取代的烷基苯后重生氢化钙物种。相关工作发表在Science 杂志上。然而这项激动人心的成果并不是作者有意为之，而是来源于一次偶然发现。

图2. 苯的亲核芳香取代反应。图片来源：Science

2007年，德国杜伊茨-艾森大学的Sjoerd Harder教授等人发现，溶剂呋喃分子配位具有氢负离子桥连结构的氢化钙二聚体1能够催化共轭烯烃的氢化反应发生，基于此，Michael Hill教授等人合成了类似结构的无呋喃分子配位双钙二聚体6，并考察其在非共轭烯烃氢化反应中的情况。首先在无H₂参与的情况下，作者设计了化学计量的实验，以氘代苯为溶剂，室温下6与正丁烯和正己烯发生加成反应，可以分离得到烷基桥连的双钙中心二聚体8和9。当使用乙烯参与反应时，虽然通过核磁共振波谱跟踪可以观察到加成产物双钙中心二聚体7的生成，但是该化合物很不稳定，特征信号峰迅速消失，反应最后得到两种未知的化合物。随后作者使用氘代环己烷替换氘代苯，反应可以分离得到乙基桥连的双钙中心二聚体7。化合物7-9的结构通过X射线单晶衍射得以确认，值得一提的是，这是首例直链式烷基钙化合物合成和结构解析的工作。

图3. 氢化钙试剂1催化共轭烯烃的氢化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 9434

图4. 氢化钙试剂6的合成及其与末端烯烃的加成反应。图片来源：Science

图5. 6和7的晶体结构。图片来源：Science

随后，作者将目光转向氢化钙试剂6与乙烯在氘代苯中的反应，体系中生成了两种未知产物。他们通过trap-to-trap蒸馏分离得到氘代乙苯，而Sjoerd Harder教授等人在该类反应中也发现了未知产物，遗憾的是他们当时并未确定该物质结构。另一产物经²H NMR表征确认为氘桥连的双钙中心二聚体6-d。他们进一步将烷基钙试剂7-9与氘代苯混合在60 ℃条件下反应，可以得到单烷基取代的氘代苯和氘化钙试剂6-d，以苯作为底物时反应也能顺利发生。这显然是一个振奋人心的结果，此前人们认为，苯和亲核试剂发生取代反应的可能性微乎其微。

图6. 烷基钙试剂与氘代苯发生亲核取代反应。图片来源：Science

通过DFT计算，作者揭示了苯发生亲核取代反应可能的机理：（1）烷基桥连的双钙中心二聚体9解聚形成单体烷基钙物种（F到G），该过程能垒大约为+23.2 kcal/mol；（2）烷基钙与苯形成Ca-π相互作用（G到H）；（3）与钙相连的亚甲基进攻苯环的C-H键得到Meisenheimer型络合物（H到TS_HI），该过程能垒很低，几乎可以忽略；（4）Meisenheime中间体发生苯的C-H键断裂并形成Ca-H键，生成具有Ca-π相互作用的氢化钙试剂和烷基苯（TS_HI到I）；（5）通过解离和二聚生成相应的烷基苯化合物和氢化钙二聚体（I到J），该过程能垒约为-42.5 kcal/mol。虽然反应通过S_N2机理进行，决速步却是烷基钙二聚体解聚为两个单体烷基钙过程，亲核取代的能垒很低，主要是由于钙离子络合物可以与苯发生Ca-π相互作用，降低了苯环上的电子密度，有利于烷基取代基进攻苯环。

图7. DFT计算苯发生亲核取代反应的机理。图片来源：Science

——总结——

Michael Hill与Laurent Maron教授合作，使用活性较高的烷基钙试剂，克服了苯与亲核试剂间的电性排斥，实现了苯的亲核单取代烷基化反应。虽然该反应在有机合成中的用途有限，但是颠覆了苯不能发生亲核取代反应的化学常识，具有理论突破与革新意义。考虑到芳香烃的亲电烷基化反应（傅克烷基化）常不可避免地生成多取代产物，开发更多有机钙试剂甚至是其他金属有机试剂参与的反应来研究富电子芳香烃的亲核取代反应十分重要。对比Sjoerd Harder教授与Michael Hill教授等人的工作，两人均使用结构极其相似的氢化钙试剂设计加成反应，唯一的区别是金属中心有无溶剂分子的配位，Michael Hill教授因为一个意外的产物得到重大的发现，并可能由此开启钙化学时代。

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Organocalcium-mediated nucleophilic alkylation of benzene

Science, 2017, 358, 1168, DOI: 10.1126/science.aao5923