光促进的一级脂肪胺对芳香烃的C-H键直接胺化

C-N键广泛存在于天然产物、药物分子、农业化学品和功能性材料分子中，如何高效地构建C-N键一直都是有机化学领域的研究热点。C-H键的直接胺化反应原子经济性好，因而得到人们的广泛研究。目前文献报道的C-H键胺化反应中，含氮的合成子主要是酰胺、酰亚胺等缺电子物种，从脂肪胺出发设计该类反应仍旧存在瓶颈。目前只有少数几项工作报道了脂肪胺对芳香烃的C-H键直接胺化反应，反应通常需要在强酸性条件下进行，脂肪胺需预活化修饰为氯代胺，稳定性差。

美国北卡罗来纳大学教堂山分校的David Nicewicz教授曾在2015年报道了吖啶类光氧化还原催化剂作用下含氮杂环或H₄N⁺OOCNH₂^-氨等价体对芳香烃及杂芳香烃的C-H键直接胺化，反应无需对胺源预先氧化，并具有良好的对位单取代选择性。激发态的吖啶催化剂可通过单电子转移（SET）过程氧化芳香烃产生相应的阳离子自由基中间体，随后与含氮亲核试剂偶联得到最终产物。最近，他们仍旧利用吖啶类光氧化还原催化剂，在氧气存在的条件下实现了脂肪胺对芳香烃的C-H键直接胺化，该反应对多种简单及复杂结构的一级脂肪胺均适用，相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

图1. 脂肪胺对芳香烃的C-H键胺化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

脂肪胺对芳香烃的C-H键胺化的难点在于，在吖啶光氧化还原催化剂存在的条件下，脂肪胺与富电子的芳香烃均会发生氧化，由此可能导致其他副反应发生。对比不同脂肪胺与芳香烃的氧化电势，作者首先使用氨基酸酯盐酸盐作为胺源尝试对芳香烃进行胺化，他们发现在吖啶光氧化还原催化剂Me₂-Mes-Acr+的存在下，反应以1,2-二氯乙烷（DCE）作为溶液，其中加入pH为8的磷酸盐缓冲溶液，在455 nm的LED光激发下可以得到预期的胺化产物。随后他们还对一系列的氨基酸酯盐酸盐进行考察，反应均可以在温和的条件下得到N-芳基氨基酸酯；使用苯甲醚作为底物时，反应以邻位胺化的产物为主（1a-14a）；而使用叔丁基二甲基硅醚作为底物时，反应以对位取代的产物为主（1b-14b）。使用异亮氨酸和苏氨酸作为底物时，反应得到单一的非对映对映体（5a/b，11a/b），说明氨基酸在反应过程中并没有发生差向异构化。当使用无保护基修饰的胺作为底物时，体系无需使用磷酸盐缓冲溶液，大多数底物能以中等至优秀的收率得到胺化产物（15-26）。尽管直链脂肪胺N原子邻位的亚甲基十分容易发生氧化，但以正丙胺16作为胺源参与反应时也可以得到良好的收率；卤素、烯丙基和苄基取代的胺也能以中等以上的收率发生反应（17-20），苄胺的手性中心在反应中也没有发生消旋化；位阻较大的叔丁基胺参与反应时收率较低（21）。此外，该方法还可以用于抗帕金森氏药物、抗阿尔兹海默氏药物等胺类活性药物分子及多肽的芳基化衍生化（22-27）。

图2. 底物适用性的考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

他们又以缬氨酸甲酯盐酸盐作为胺源，对芳香烃底物的适用性进行了考察。将苯甲醚换作含有烷烃（Et、tBu）和硅烷（TES、TBS、TBDPS）保护基修饰的苯基醚时，反应能以良好的收率得到目标产物，并且随着取代基位阻的增大，反应更倾向于生成对位取代的产物（3a/b, 28-31）；二苯醚、二苯硫醚和联苯参与反应时也能以中等到良好的收率发生反应，并以对位取代的产物为主（32-34）。对于1,4-二取代的芳香烃，体系中加入TEMPO后，芳香环上的卤素取代基对该反应也可以兼容，得到的产物以C2位官能化为主（35-38），R为异丙基时，胺化反应同样倾向于发生在C2位（39）；对于1,3-和1,2-二取代的底物，反应更容易发生在C4位（40-42）。对于含有多个芳香环的底物，反应倾向于发生在富电子的芳香环上（43-44）。杂芳香烃底物也可以顺利地发生反应，并且得到单一区域异构的产物（45-47）。他们还将该反应用于多种药物分子的衍生化，均以中等至良好的收率完成了芳基C-H键的胺化（48-51）。

图3. 芳香烃底物的适用性考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者根据以往的工作，推测该反应可能的机理如下：激发态的吖啶催化剂Mes-Acr+*氧化胺得到胺的自由基阳离子中间体，与此同时生成Mes-Acr•，胺阳离子中间体对芳香烃加成得到环己二烯基自由基，进而在氧气的作用下芳构化得到目标胺化产物，该过程已得到Shunichi Fukuzumi课题组研究的证实。对于一些富电子的芳香烃，其氧化电位与胺接近，因此也可以被激发态的催化剂氧化得到相应的自由基阳离子中间体，随后再与胺发生反应。Stern-Volmer荧光淬灭实验证实，胺和富电子的芳香烃都能淬灭激发态的吖啶催化剂，由此说明，富电子的芳香烃参与反应时，以上两种反应途径均可能发生。

图4. 可能的反应机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——小结——

David Nicewicz教授课题组报道了吖啶光氧化还原催化剂参与的芳香烃与脂肪胺的直接C-H键胺化反应。该反应条件温和，对于多种不同结构的一级脂肪胺、氨基酸酯和芳香烃底物都具有良好的底物适用性，非活化的芳香烃也可以顺利地发生反应。作者期望将底物的适用范围进一步拓展至二级胺，从而实现普适的脂肪胺对芳香烃的C-H键直接胺化。

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Direct Aryl C-H Amination with Primary Amines using Organic Photoredox Catalysis

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 15644, DOI: 10.1002/anie.201709523