[1.1.1]螺浆烷参与的自由基多组分碳胺化反应

在现代药物发展的历程中，具有三维立体结构的小环骨架受到越来越多的关注。一个典型的例子是Novo Nordisk等人在1996年首次将双环[1.1.1]戊烷（BCP, 1）结构引入MGluR1拮抗剂。作为苯环与叔丁基的电子等排体，BCP引入药物分子中可以极大地提高其被动渗透性、水溶性、代谢稳定性等（图1）。

图1. 具有代表性的包含双环[1.1.1]戊烷结构的分子。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

1-氨基双环[1.1.1]戊烷（BCP-amine）也是一类非常重要的药物分子结构，但其合成十分具有挑战性。例如，[1.1.1]螺浆烷可作为理想的前体来合成多种BCP衍生结构，但合成3位取代的BCP-amine衍生物依旧很困难。3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸作为非天然的氨基酸在药物化学研究领域发挥着巨大的潜力，但由于合成过程繁琐，成本十分高昂（甲酯衍生物为~$300,000/kg）。到目前为止，只有几例关于此类化合物合成的报道。美国拉霍亚实验室的Kevin Bunker等人利用[1.1.1]螺浆烷的Carreira氢氨化反应合成了BCP-amine衍生物，斯克利普斯研究所的Phil Baran教授则采用环张力释放的策略，通过Turbo氨基格氏试剂对[1.1.1]螺浆烷亲核开环制备得到目标产物。此外，慕尼黑大学的Paul Knochel教授也通过类似的途径合成了双芳基化的BCP衍生物。但如何实现3位官能化BCP-amine衍生物的合成仍旧是人们需要思考的问题。

最近，日本理化学研究所（RIKEN）的Junichiro Kanazawa和Masanobu Uchiyama等研究者从[1.1.1]螺浆烷出发，在密度泛函理论（DFT）计算的指导下，通过Fe催化的多组分自由基碳胺化过程实现了3-取代BCP-amine衍生物的高效合成。该反应条件温和，并可实现克量级扩大规模的合成。相关成果发表在JACS 上。

图2. 合成BCP-amine以及3位取代BCP-amine的方法。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

[1.1.1]螺浆烷中心的C-C键容易发生断裂，形成的BCP自由基中间体在动力学上较为稳定。作者由此设想以碳自由基对中心C-C键加成引发其断裂，形成BCP自由基中间体，进而以偶氮自由基受体捕获该物种，。通过同时形成C-C键和C-N键，一锅法实现多组分的自由基碳胺化反应。尽管[1.1.1]螺浆烷参与的自由基反应中常伴随着聚合等副反应过程，但通过DFT计算发现，偶氮二甲酸二叔丁酯可作为3-取代BCP自由基物种INT1的自由基受体，形成更稳定的自由基中间体INT2a，形成C-N键比自由基聚合在动力学上更为有利，加上INT2a中存在稳定的酰胺自由基，由此可构成高放热的反应过程。

图3. DFT计算结果。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

基于以上讨论，作者选择肼基甲酸甲酯（4）作为自由基前体对反应条件进行了一系列的筛选，利用经典的Fenton反应（FeCl₂ (cat.)/H₂O₂ system; MeCN, 0 ℃, 12 h）就能以28%的收率得到目标产物5。作者考察了不同的催化剂、氧化剂以及反应温度，最后选择5%的Fe(Pc)作为催化剂、1.5当量的TBHP作为氧化剂、1当量的Cs₂CO₃作为碱辅助攫氢，以57%的收率得到目标产物5。

图4. 反应条件的优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者对该反应进行了克量级扩大规模合成的尝试，以71%的收率得到目标产物5（1.6 g），其结构通过X射线单晶衍射加以确认。5在4 N HCl的条件下消除Boc保护基得到了肼的盐酸盐6，6在PtO₂/H₂的还原条件下，以92%的收率得到BCP-amine衍生物7。

图5. 克量级扩大规模的反应以及产物的衍生化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

随后作者尝试利用该自由基多组分的碳胺化反应合成3-芳基BCP-amine，考察不同芳香基肼作为芳基自由基来源的适用性，以中等到优秀的收率得到多种芳基取代的BCP-amine，反应对杂芳香基肼与烷基肼同样适用。

图6. 芳基肼作为芳基自由基来源的底物拓展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了进一步了解该反应机理，作者在体系中加入2当量的TEMPO作为自由基抑制剂，反应并没有得到目标产物，与此同时，通过LC-MS分析检测到体系中存在TEMPO-COOMe以及TEMPOBCP-COOMe产物，该结果支持反应经历自由基反应途径。他们进一步通过DFT计算推测该反应可能的机理。首先，肼4在Fe催化剂及氧化剂存在的条件下形成羰基自由基中间体12，该中间体和[1.1.1]螺浆烷发生自由基加成反应，形成自由基中间体INT1，INT1进一步与偶氮自由基受体反应得到酰胺自由基中间体INT2a。该物种从体系中攫取氢原子得到最终产物，同时形成的偶氮自由基中间体11，11消除一分子氮气后再次得到羰基自由基物种12，由此形成催化循环。以上过程在动力学以及热力学上都是有利的，同时也与计算结果相吻合。

图7. 反应机理的研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

——总结——

Masanobu Uchiyama教授等人利用肼作为自由基前体，偶氮二甲酸二叔丁酯作为自由基受体，实现了首例Fe催化[1.1.1]螺浆烷的自由基多组分碳胺化反应，高效合成了一系列3-取代BCP-amine衍生物。该反应条件温和，无需光引发及剧毒的有机锡试剂参与，可实现克量级扩大规模的制备，为进一步发展及研究含有BCP结构的药物奠定了重要的基础。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Radical Multicomponent Carboamination of [1.1.1]Propellane

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 17791, DOI: 10.1021/jacs.7b11865